5.5.1. Онкогенетичні синдроми (ОГС) - такі моногенні чи хромосомні хвороби, при яких пухлина розвивається в результаті двох послідовних мутацій - термінальної і соматичної. ОГС є генетично гетерогенною групою хвороб, при яких ризик розвитку пухлин у 100-1000 разів вищий, ніж у популяції. Вони трапляються у 7-10% хворих з пухлинним ураженням. Описано та виділено більше 300 онкогенетичних синдромів (Гречаніна О.Я., 1998).

У результаті множинних мутацій проходять зміни в генах, що призводять до виникнення раку (вперше на це звернена увага Френсіса Рауса в 1909 році, Нобелівська премія в 1966 році). Для ракових клітин характерними є: іммортилізація – коли клітини продовжують нескінченно ділитися  (в нормі близько 50 разів і гинуть), трансформація - у ракових клітин немає нормальних меж росту та поділу, метастазування, здатність рухатися з місця утворення та входити в інші тканини. Пухлина вважається доброякісною доти, поки не набуває здатності створювати метастази.

Існуюча класифікація раку, що ґрунтується на етіологічному принципі, поділяє рак на чотири групи:

1 - спадкові форми, викликані мутацією (зміною спадкового апарату);

2 - мультифакторіальні форми, в основі яких лежить взаємодія спадкової схильності і впливу навколишнього середовища;

3 - пухлини, що виникають унаслідок спонтанних мутацій у соматичних клітинах;

4 - пухлини, що виникають під впливом мутагенів і канцерогенів (фізичних, біологічних, хімічних).

Перший вказав на «змінену спадковість» при раку В.В.Вrос (1869), простеживши за родоводом своєї дружини, у якому 10 з 24 жінок померли від раку молочної залози. Минуло майже 70 років, поки дослідники повернулися до вивчення генетики раку. Але їх спіткала невдача: закономірності його успадковування не підпорядковувалися законам Менделя. Після чого утвердилася думка, що рак виникає внаслідок впливу факторів навколишнього середовища. Боротьба двох уявлень про етіологію раку - мутаційної і вірусної теорій виникнення злоякісних пухлин - була драматичною. Накопичувалося дедалі більше відомостей про те, що існують сім’ї зі схильністю їх членів до розвитку раку. У таких сім’ях ризик захворіти на рак у десятки разів більший, ніж у популяції.

A.J. Knudson та L.С. Strong (1972) обрали для вивчення етіології, патогенезу і генетики раку вдалу модель – дитячі ембріональні пухлини. Серед них найбільш показовою виявилася ретинобластома, яка є злоякісною пухлиною сітківки ока нейро - ектодермального походження. Трапляється переважно в дітей (у дорослих - лише у поодиноких випадках) з частотою 1 на 15000 - 20000. Успадковується за автосомно-домінантним типом. У третині випадків ретинобластома є спадковою. Про спадкову форму можна говорити, якщо уражені обидва ока, а в сім'ї, крім одного пробанда, є ще й інші хворі. Підтвердженням спадкового характеру пухлини є її розвиток у період до одного року життя дитини. Виявлено, що у деяких дітей з ретинобластомою спостерігається втрата (делеція) довгого плеча 13-ї хромосоми (13ql4), близько до цього локусу розміщуються локуси, відповідальні за синтез естерази D і лактатдегідрогенази. Основними клінічними проявами ретинобластоми є світіння зіниць (біло-жовтий рефлекс із очного дна - «котяче око»), косоокість, в’яла реакція зіниці на світло, зниження зору аж до сліпоти. У третині випадків ураження двобічне, спочатку вражається одне око, а через кілька місяців (а іноді й років) - друге. Характерним для ретинобластоми є відкладення у ній кальцію. Нерідко кальцифікація спостерігається і за межами пухлини. Ускладненнями ретинобластоми є відшарування сітківки, вторинна глаукома, туберкульоз ока. Можливі метастази у багато інших органів. Однак у разі раннього виявлення пухлини можливе клінічне одужання.

Ретинобластома стала тією хворобою, глибоке вивчення якої дало змогу зробити основні відкриття з генетики спадкових форм раку. Так, у людини на прикладі ретинобластоми була виявлена генна конверсія - модифікація одного з двох алелей іншим, в результаті чого гетерозигота Аа не стає гомозиготою АА. Вінклер назвав це явище фізіологічною взаємодією алелей. При ретинобластомі простежений також ефект геномного імпринтингу, однобатьківської дисомії, за яких експресія генів залежить від їх належності в одних випадках батькові, в інших – матері.

Однією з проблем сучасної генетики є пояснення ознак і станів, що не успадковуються за менделівським типом. Перше пояснення було одержане завдяки поширенню знань про геномний імпринтинг (ГІ). Цей феномен пояснив значні розходження, одержані під час спостереження за станами, генетична передача й експресія яких не узгоджуються з концепцією моногенного успадковування. Стосовно хромосом цей термін використаний для опису вибіркової елімінації хромосом батька. Пізніше термін ГІ використовувався для позначення різної експресії генетичного матеріалу як на хромосомному рівні, так і на рівні алельних генів, коли ця експресія залежала від того, хто був джерелом генетичного матеріалу - батько чи мати.

Для онкогенетичних синдромів характерне поєднання хромосомної нестабільності, імунної дефектності й високої схильності до розвитку раку.

На підставі вивчення онкогенетичних синдромів побудовано модель раку: у ДНК нормальних клітин є нуклеотидні послідовності, які кодують білки, що беруть участь у рості, розвитку і диференціації клітин. Якщо у ці ділянки ДНК вбудовується вірус, він трансформує зазначені нуклеотидні послідовності ДНК господаря і починає виробляти вірусспецифічні білки. Нормальний компонент клітини, який відає її розвитком - протоонкоген - перетворюється на онкоген. Копії вірусного онкогена, у свою чергу, вбудовуються у різні ділянки геному і викликають ракову трансформацію клітин. Нерідко в РНК - матриці онкогена чи його дезоксирибонуклеїновій копії - виникають точкові мутації. Вони також можуть спричинити синтез аномального білка і перетворення клітини на малігнізовану. Однак вказаного вірусного чи мутагенного впливу на геном людини недостатньо для початку розвитку злоякісної пухлини. Природа передбачила захист протоонкогена або блокаду онкогена у разі впливу негативних факторів навколишнього середовища. Ця блокада представлена особливими нуклеотидними послідовностями ДНК, які називаються антионкогенами, або нормогенами. Доти, поки геном стабільний і ніщо не порушує послідовності чергування нуклеотидів у ділянці нормогена, організм захищений від малігнізації.

Спостереження A. J. Knudson (1972) за сім’ями, які мають дітей з ретинобластомами, дали змогу висунути основну концепцію: рак – багатостадійний процес, для його розвитку потрібні кілька генетичних подій. Автор припустив, що для переходу нормальної клітини у малігнізовану необхідні дві мутації: перша – у статевих клітинах (гаметична) і друга – у соматичних клітинах (соматична). Разом з тим автор спостерігав і такі сім’ї, у яких батьки двох уражених ретинобластомою сибсів були здоровими. Це дало йому підставу вважати, що спадкові ембріональні пухлини маніфестують у ранньому віці, мають множинний характер ураження, виникають у результаті двох мутацій – гаметичної і соматичної. Це означає, що для розвитку пухлин у хворих, які народжуються з гаметичною мутацією, необхідна також соматична мутація під впливом мутагенних факторів навколишнього середовища. Перша, гам етична, мутація робить клітину чутливою і до вбудови в неї вірусу, і до впливу різних мутагенів, тоді як друга, соматична, мутація призводить до ракової трансформації.

Неоціненну роль у розумінні механізму і гаметичної, і соматичної мутацій відіграв розвиток цитогенетики, її перехід від класичного до молекулярно - цитогенетичного рівня, який стирає грані понять між хромосомними і моногенними хворобами. Саме при ембріональних пухлинах у дітей були виявлені хромосомні мікроаберації. Так, при ретинобластомі знайдена делеція довгого плеча хромосоми 13 (13ql4). Ця делеція, описана як одна з причин, що індукує розвиток ретинобластоми, призводить до повної втрати гена.

При спадковій ретинобластомі вона виявляється як у клітинах самої пухлини, так і у клітинах периферичної крові одного з батьків, при неспадковій, яка становить 60-70% усіх ретинобластом,- лише у клітинах пухлини хворої дитини. Важко переоцінити важливість цієї знахідки, оскільки вона вказала, де відбувається перша мутація. Дальший розвиток цих досліджень привів до виявлення як при спадкових, так і неспадкових формах ретинобластом втрати двох алелей одного гена. Але при спадкових формах захворювання один з алелей гена відсутній з моменту зачаття, що і є причиною схильності до розвитку раку. Дитина вже народжується з високим ризиком розвитку пухлини. Розвиватиметься в неї пухлина чи ні, залежить від втрати другого алеля гена, локалізованого на ділянці хромосоми 13ql4. Втрата активності двох локусів призводить до порушення функції ділянок ДНК, які ми раніше називали антионкогенами, що запобігають перетворенню протоонкогена на онкоген.

У хворих з моногенною чи хромосомною детермінацією схильності до розвитку злоякісних пухлин виявлені фенотипові зміни, які допомогли виділити понад 300 онкогенетичних синдромів. Знання клінічних проявів цих синдромів, розуміння механізму розвитку злоякісних пухлин дають змогу лікарю будь-якого фаху в разі виявлення онтогенетичного синдрому вже у ранньому дитячому віці намітити таку тактику ведення цього хворого, яка запобігала б розвитку пухлини. В середині шестидесятих років минулого століття генетиками була звернена увага на те, що в осіб з хромосомними захворюваннями підвищена схильність до раку (так, у дітей із синдромом Дауна  лейкоз розвивається в десятки разів частіше). Відмічено також, що схильність до раку супроводжується підвищеною хромосомною ламкістю. Вивчення спонтанної хромосомної ламкості почалося із панцитопенії Фанконі, атаксії - телеангіоектазії Луї-Бар,  синдрому Блума, синдромів базально-клітинного невуса, Блоха-Сульцбергенра та порокератоза Мібеллі.

Для панцитопенії Фанконі (частота 1:200000) характерні множинні вади розвитку, хромосомна нестабільність, імунна дефектність і розвиток пухлин, які індукуються тривалим вживанням гормональних препаратів.

Синдром Луї-Бар (дефект 11q22-23) належить до ангіоматозних форм гемартрозів (факоматозів) з автосомно-рецесивним типом успадкування.  Захворювання проявляється телеангіоектазіями шкіри та  слизових, змінами нервово-психічної сфери,  дефіцитом імуноглобулінів, пухлинами (лімфоми, медулобластоми мозочка, дисгерміноми та гонадобластоми яєчників, лейоміоми і лейоміосаркоми матки, аденокарциноми шлунка, аденоми щитоподібної залози, гепатоми, карциноми нирок, лімфолейкоз).

Для синдрому Блума характерним є зниження вироблення агента, що лікує хромосомні розриви (уповільнена репарація), що призводить до розвитку пухлин лімфоретикулярних органів.  Проявами  синдрому є  затримка  росту  (у чоловіків менше 150 см, а у жінок 140 см). Доліхоцефалія, маленьке та вузьке обличчя, сильно виступаючий ніс, великі вуха, телеангіоектазії у вигляді метелика на обличчі, кофейні плями, гіпертрихоз, синдактилія, полідактилія, часті запальні захворювання, імунодефіцит.

Для синдрому базально-клітинного невуса, який належить до факоматозів, характерними є мікроцефалія, фронтальні тім’яні гулі, закрита спинно-мозкова грижа, кіфоз, сколіоз, синдактилія, роздвоєння ребер, розумова відсталість, кальцифікати в головному мозку, фіброми та нуриці яєчників.

До онкогенетичних синдромів відносять:

- хромосомні хвороби, у тому числі синдроми Шерешевського -Тернера і Клайнфельтера, хромосомні синдроми, пов’язані зі структурними (синдроми Беквіта - Відемана, Лангера - Гедеона) та мікроструктурними аномаліями, факоматози (гарматози) - туберозний склероз, нейрофіброматоз, синдроми Луї - Бар, Кліппеля - Треноне - Вебера, хвороби Штурге - Вебера, Рандю - Ослера і Гіппеля - Ліндау;

- спадкові захворювання шкіри (пігментна ксеродерма, епітеліома Брока, бульозний епідермоліз, природжений дискератоз);

- спадково зумовлені ураження шлунково-кишкового тракту (кератоз долонь і підошов та рак стравоходу; сімейний поліпоз кишечника; синдром Гарднера; синдром Тюрко; генералізований юнацький поліпоз; поліпоз товстої кишки з множинними пухлинами сальних залоз; фіброматоз ясен);

- спадкові ураження опорно-рухового апарату (множинна деформуюча суглобна хондродисплазія; хвороба Педжета; чарубізм - прогресуюче збільшення нижньої частини обличчя);

-  спадкові захворювання ендокринної системи (дисгенезія гонад, тестикулярна фемінізація, множинний ендокринний аденоматоз);

- спадкові порушення обміну (тирозинемія, альбінізм, глікогеноз, фруктоземія, целіакія, синдром Жильбера).