КОРОТКИЙ ВИКЛАД НАВЧАЛЬНОГО МАТЕРІАЛУ

            Поширеність ІДС серед населення близько 2 на 1000, хоча діагностується рідше. У структурі первинних ІДС переважає патологія В-системи (75%).

Класифікація первинних ІДС. Найбільш визнаною є класифікація, запропонована Стефані Д.В. і Вельтіщевим Ю.Є. (1996), яка узгоджується з останньою класифікацією, прийнятою ВООЗ.

Виділяється 5 груп ІДС.

1. Комбіновані (ретикулярна дисгенезія, спадковий алімфоцитоз, лімфоцитофтиз, синдром „голих лімфоцитів, ІДС із тимомою, синдром Віскотта-Олдрича).

2. Переважно дефекти антитіл (недостатність системи В-лімфоцитів: агаммаглобулінемія, хвороба Брутона, дисгаммаглобулінемії: загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія, селективний дефіцит IgA, дефіцит IgA і IgG із підвищеним синтезом IgM (гіпер-М-синдром), дефіцит підкласів IgG).

3. Переважно Т-клітинні дефекти (лімфоцитарна дисгенезія (синдром Незелофа, гіпоплазія вилочкової залози та паращитоподібних залоз (синдром Ді-Джорджі).

4. Недостатність системи комплементу.

5. Дефекти фагоцитозу.

Подібною є і класифікація імунологічної недостатності А.Ройта (1991):

1. Для Т-клітинного дефіциту характерне: гіпоплазія тимуса, зниження гуморальної та клітинної імунної відповіді, серед інфекційних агентів переважають віруси та гриби Candida, в лікуванні найефективніше – пересадка тимуса.

2. В-клітинний дефіцит (дитяча, зчеплена зі статтю агаммаглобулінемія (хвороба Брутона) характеризується зниженням гуморального імунітету, при нормальному клітинному інфекційними агентами зазвичай виступають гноєтворні бактерії та пневмоцисти Каріні.

3. При дефіциті С3 компонента як гуморальна, так і клітинна ланки імунної відповіді частіше в нормі, а інфекційними агентами зазвичай виступають гноєтворні бактерії, в лікуванні ефективні антибіотики.

4. При дефіциті клітин мієлоїдного ряду (хронічний грануломатоз) відмічено, що гуморальна та клітинна ланки імунної відповіді в нормі, інфекційними агентами зазвичай виступають бактерії, які містять каталазу, в лікуванні ефективні антибіотики.

5. При дефіциті стовбурових клітин (тяжкий комбінований дефіцит, агамаглобілінемія швейцарського типу) характерним є практична відсутність клітинної та гуморальної ланки імунної відповіді, інфекційними збудниками є бактерії та віруси, при лікуванні ефективна трансплантація кісткового мозку.

            Загальноклінічними проявами ІДС є такі:

- рецидивні та хронічні інфекції дихальної системи, шкіри, слизових оболонок, шлунково - кишкового тракту, які резистентні до стандартного лікування;

- тривалі розлади травлення, затяжні, рецидивні діареї, синдром мальабсорбції, які погано піддаються стандартним методам лікування;

- часті алергічні реакції 1-го типу (екзема, набряк Квінке, алергічні реакції на медикаменти, введення імуноглобуліну та препаратів крові та незвичні реакції при вакцинації);

- гематологічні дефіцити (лейкопенія, тромбоцитопенія, гемолітичні та мегалобластна анемії), наявність у хворих аутоімунних станів (склеродермія, хронічний гепатит, тиреоідити, артрити) та часті пухлини і лімфопроліферативні захворювання.

Наявність кількох критеріїв одночасно в одного хворого збільшує ймовірність діагнозу ІДС. Імовірність ІДС зростає при наявності в анамнезі випадків імунодефіциту або смерті дітей у ранньому віці.

            При підозрі на ІДС хворому потрібно провести (Сміян І.С., 2003):

- загальний аналіз крові (інколи мієлограма);

- кількісний скринінговий аналіз (Т-, В-лімфоцити, гранулоцити, моноцити, імуноглобуліни А, М, G);

- визначити ефекторні системи імунітету (комплемент, система фагоцитозу, запальна реакція);

- імуногістологічні дослідження біоптатів кишечника при селективному дефіциті IgA);

- спеціальні методи дослідження (визначення рівня аденозиндезамінази, пуриннуклеозидфосфорилази еритроцитів, альфа-фетопротеїну у крові);

- дослідження хромосом, експресія молекул основного комплексу гістосумісності.

Недостатність гуморальної ланки імунітету

            Хвороба Бpутона (агаммаглобулінемія зчеплена з Х-хромосомою) описана у 1952 році як форма імунодефіциту. При цій хворобі генетичний дефект локалізується на довгому плечі Х-хромосоми (мутація гена цитоплазматичної протеїнкінази). Зустрічається з частотою 1:100000. Хворіють лише хлопчики, відсутні порушення клітинного імунітету. При цьому стані подавлений синтез імуноглобулінів. Хлопчики часто хворіють бактеріальними інфекціями. У дітей відмічений більш сприятливий перебіг деяких вірусних інфекцій (кір, краснуха, вірусний гепатит).

Перші прояви захворювання з’являються у віці 5-12 місяців у вигляді рецидивних інфекцій (отити, пневмонії, піодермії), які часто завершуються розвитком сепсису. У дітей гіпоплазовані мигдалики, а периферичні лімфовузли, печінка та селезінка не збільшуються навіть у розпал інфекцій. Часто спостерігаються алергічні захворювання (екзема, бронхіальна астма, алергічнй дерматит). У хворих, старших 3-х років, часто діагностується поліартрит, дерматоміозит, злоякісні ретикулярні пухлини. 

При лабораторному обстеженні (діагностичні критерії)  визначаються:

- відсутність або низька концентрація усіх класів імуноглобулінів крові;

- мала кількість В-лімфоцитів при нормальній кількості Т-лімфоцитів;

- у лімфовузлах відсутні плазматичні клітини, тимус – без змін.

Дисгаммаглобулінемії

Гіпер-ІgМ-синдром об'єднує групу захворювань, що мають схожу клінічну картину. Поширеність цього синдрому становить 4,7% у структурі всіх ІДС. Синдром обумовлений генетичним дефектом унаслідок мутації гена рецептора для СД40.

Тип успадкування:

а) зчеплений з Х- хромосомою (70%);

б) автосомно - рецесивний тип (30%).

Клініка і діагностика. Наявні симптоми гнійно-бактеріальних інфекцій із тяжким перебігом. Виявляються автоантитіла до тромбоцитів, гранулоцитів. У випадку автосомно-рецесивного типу успадкування гіпогаммаглобулінемія поєднується із гранулоцитопенією. Вміст лімфоцитів, плазмоцитів у крові підвищений. Дослідження кісткового мозку встановлює затримку дозрівання мієлоїдних елементів. Характерним є також знижений вміст ІgA та ІgG  у поєднанні із підвищеним рівнем ІgM (від 1,5 до 10 г/л).

Селективний дефіцит Іg А – одна із найчастіших аномалій імунної системи. Поширеність синдрому становить 1:300-700 дітей. Причиною є вроджене порушення диференціації В-лімфоцитів або порушення регуляторних функцій Т-лімфоцитів. Близько 40% хворих з такими ІДС мають антитіла до ІgА, що належать до класу ІgG. У таких хворих є ризик анафілактичних реакцій при переливанні крові.

Клінічні прояви цього дефіциту можуть бути різними, в тому числі й малосимптомними. Це свідчить про гетерогенну природу імунодефіциту.

У хворих низький вміст ІgА в сироватці крові при фізіологічному рівні інших імуноглобулінів, незмінених показниках клітинного імунітету. У дітей спостерігаються рецидивні та хронічні захворювання дихальної системи, ЛОР-органів, дисбактеріоз кишечника та запальні захворювання травного каналу.

Синдром Луї-Бара - характеризується поєднанням атаксії та інших неврологічних порушень із телеангіектатичними змінами судин склер і обличчя з імунологічною недостатністю (Т- і В-систем). Захворювання передається автосомно-рецесивним типом успадкування. Підтвердилася гіпотеза про значення спонтанних хромосомних розривів, перебудови 7-ї і 14-ї хромосом, транслокації 14:14, тип успадкування – автосомно- рецесивний.

У клініці ІДС виділяють:

- випадіння функцій мозочка, підкіркових гангліїв, діенцефальної ділянки, а також ураження пірамідних шляхів – атаксія;

- порушення ходи, сповільнення рухів, гіперкінези, симптоми паркінсонізму, вегето-судинної дисфункції;

- телеангіектазії представлені дисплазією судин;

- часті респіраторні захворювання, повільно плинні пневмонії, з розвитком ателектазів, пневмосклерозу, бронхоектазів;

- гіпоплазія тимуса, лімфатичних вузлів, лімфатичного апарату шлунково-кишкового тракту;

- дефіцит  ІgА, IgG, порушення Т- і В-систем лімфоцитів (низькі показники).

Прогноз несприятливий. Половина хворих помирає від хронічної бронхолегеневої патології, у 20 % дітей виникають злоякісні пухлини.

Загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія (ЗВГ) - група гетерогенних ІДС, в основі яких порушена здатність В-лімфоцитів трансформуватися в плазмоцити. ЗВГ зустрічається із частотою від 1:50000 до 1:200000. Тип успадкування – автосомно-рецесивний, але встановлено також успадкування за автосомно-домінантним та Х-зчепленим типом. Більшість учених вважає ЗВГ мультифакторіальним захворюванням. 

Загальним критерієм цих недиференційованих синдромів є дефект синтезу антитіл. Відмічається зниження СД19, зниження продукції інтерлейкіну-2.

Клінічні та діагностичні критерії. Клінічні прояви припадають здебільшого на ранній дитячий вік. Основними проявами є рецидивні чи хронічні мікробно-запальні захворювання легень, ЛОР-органів, шлунково-кишкового каналу, стійкий синдром мальабсорбції, ураження шкіри. Спостерігаються гіперплазія лімфатичних вузлів, лімфоїдно- глоткового кільця, спленомегалія. Особи із ЗВГ часто хворіють на автоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, ідіопатичну тромбоцитопенію), мають схильність до злоякісних пухлин. Рівень ІgG, IgA, ІgМ знижується, не формується специфічний імунітет після вакцинації.

Транзиторна гіпогаммаглобулінемія немовлят частіше трапляється у сім'ях, де вже були випадки імунодефіцитів. Затримка активного синтезу імуноглобулінів у деяких доношених дітей може бути до 12-36 місяців життя. Діагноз правомірний після кількох визначень сироваткового IgG та встановлення відсутності відповіді на вакцинальні антигени.

Недостатність Т-системи

Лімфоцитарна дисгенезія (французький тип імунодефіциту, синдром Незелофа) - первинний імунодефіцит, при якому спостерігається відсутність клітинної ланки захисту.

Захворювання успадковується за автосомно-рецесивним типом. Клінічні прояви з’являються в перші місяці життя: відставання у розвитку, характерні септичні стани із затяжним перебігом, часто грибкової етіології. У крові низький вміст Т-лімфоцитів і нормальний рівень сироваткових імуноглобулінів.

Недостатність Т-ланки імунітету впливає на специфіку ймовірних інфекційних збудників: віруси, гриби, найпростіші, мікобактерії туберкульозу, сальмонели, ешерихії.

Такі інфекції мають затяжний, резистентний до терапії перебіг септичного процесу, що здебільшого завершується летально.

Синдром Ді-Джорджі - характеризується вродженою відсутністю вилочкової та паращитоподібної залоз. Імунологічна характеристика синдрому полягає у зниженій кількості лімфоцитів у периферичній крові (до 1,5х109/л), нормальному рівні сироваткових імуноглобулінів, порушується диференціація стовбурових клітин у Т-лімфоцити.

Тип успадкування не встановлений. У більшості пацієнтів спостерігається делеція 22-ї хромосоми (до 90%). Спостерігається переважно у дівчаток. Перші ознаки можуть з’являтися вже у періоді новонародженості. Характерні гіпокальціємія, судоми, кандидоз, інфекції дихальних та сечових шляхів. Часто у цих хворих наявні вроджені вади серця і судин, патологія лицьового відділу черепа. При УЗД чи рентгенографії виявляється гіпоплазія тимуса.

У дітей, які вижили, можлива поява фізіологічним шляхом функціональних Т-лімфоцитів. Прогноз за таких умов визначається можливістю корекції вад серця і гіпокальціємії.

 

Комбіновані імунодефіцитні стани

Спадковий алімфоцитоз (синдром Гуда) - характеризується гіперплазією вилочкової залози внаслідок розростання клітин строми, лімфопенією, низьким вмістом імуноглобулінів у крові. Затримка розвитку тимуса призводить до виникнення імунодефіциту із тимомою, для якого характерна недостатність Т- і В-систем лімфоцитів.

Синдром Гітлінга - поєднання тяжкого комбінованого імунодефіциту із порушенням синтезу соматотропного гормону, що проявляється  карликовістю, короткими кінцівками. Порушення синтезу соматотропного гормону сприяє гіпоплазії вилочкової залози.

Синдром "голих" лімфоцитів - гетерогенна група захворювань, обумовлених дефектом білків. При цьому кількість Т- і В-лімфоцитів суттєво не змінена, але зменшується популяція Т- хелперів, виникають порушення клітинного імунітету та синтез антитіл. Перші клінічні прояви спостерігаються у віці 3-6 місяців, при цьому у дітей відмічається відставання в рості та розвитку, спостерігається затяжний синдром мальабсорбції.

Серед частих причин респіраторних захворювань домінують ГРВІ з торпідним перебігом (аденовірусні інфекції, герпес, цитомегаловірусні), грибкові інфекції.

В окремих хворих синдромом "голих" лімфоцитів відмічається відсутність гормону тимопоетину.

Ретикулярна дисгенезія - захворювання, яке виникає внаслідок порушення дозрівання лімфоїдних та мієлоїдних посередників. Характеризується септичним перебігом інфекційних захворювань, вираженою лімфопенією, гранулоцитопенією, тромбоцитопенією. Цей тип ІДС має надзвичайно тяжкий перебіг і більшість хворих помирає у перші тижні життя.

Синдром Віскотта-Олдрича - характеризується схильністю до рецидивних мікробно-запальних захворювань, екземи, геморагічного синдрому. Тип успадкування – рецесивний, зчеплений зі статтю. Хворіють лише хлопчики, починаючи з раннього віку. Перші симптоми нагадують симптоматику тромбоцитопенічної пурпури. Екзема має рецидивний, резистентний до терапії перебіг. У хворих часто бувають інфекційні ураження (пневмонії, отити, піодермія, коліти). Діти зазвичай відстають у фізичному розвитку. Імунологічна недостатність обумовлена зниженою функцією вилочкової залози, а також наявний дефіцит ІgМ при нормальному рівні IgG, IgА, IgЕ.

Спадковий ангіоневротичний набряк – клінічно нагадує рецидивний набряк Квінке, але має інший патогенетичний механізм (порушення в системі комплементу - С1-інгібітора). Захворювання має автосомно - домінантний тип успадкування. Хворі є гетерозиготами. Поштовхом до розвитку клінічної картини захворювання в 50% випадків є місцева травма. При цьому здійснюється залежне від фактора Хагемана утворення активного плазміну - фермента, що перетворює С1 в С4-інгібітор. Відомі дві форми захворювання: коли кількість С1 інгібітора зменшена до 20-30% нормальної кількості (85% всіх хворих) та інший вид, коли кількість його нормальна, але порушена активність.

Клінічна картина захворювання частіше проявляється в 4-6 років або пізніше у вигляді рецидивних набряків шкіри, особливо кінцівок, обличчя, тулуба, слизових оболонок дихального та шлунково-кишкового трактів. Набряки частіше проявляються в результаті травми, стресу, інфекції, рідше виникають спонтанно. Набряки щільні, без свербіжу, колір шкіри не змінюється. У деяких дітей можуть появлятися плями на шкірі, не пов’язані з набряками. Набряк слизової шлунка та кишечнику може викликати біль у животі та блювання, пронос, розвиток клініки „гострого живота”. При набряку в зоні урогенітального тракту виникають скарги на дизуричні явища та болі внизу живота. Особливо небезпечний набряк дихальних шляхів, який може спричинити смерть.

Диференційна діагностика алергічного набряку (АН) та спадкового ангіоневротичного набряку (САН) за Дорошенком Ю.А. та співавт., 1989

Клінічні ознаки        АН      САН

Наявність атопічних захворювань Часто  Немає

Зв’язок з дією алергенів      Є         Немає

Зв’язок з травмою    Немає Є

Еозінофілія в крові   Є         Немає

Місцева гіперемія та свербіж         Є         Немає

Циклічність   Немає Є

Ефект від антигістамінних препаратів     Є         Немає

Діагноз САН підтверджується визначенням комплементу в сироватці крові (зниження вмісту С1–інгібітора до 20-30% в порівнянні з нормою, зменшення вмісту чи відсутність С4 та С2 комплементу). Можна використати також метод Гуда (сироватка хворого витримується протягом 20 хвилин в буферному розчині при температурі 47оС, при цьому вміст комплементу спонтанно знижується до ¼, в той час як у здорових осіб майже не змінюється).

При лікуванні використовують антифібринолітичні препарати (епсилон- амінокапронову кислоту та аналоги –перорально в дозі 5-15 г), анаболічні стероїди, вітамін Е, плазму крові.

У випадках оперативних втручань для профілактики захворювання САН використовують амінокапронову кислоту та анаболічні гормони.

Лабораторні критерії:

- подовження часу кровотечі;

- порушення ретракції кров’яного згустка;

- у мієлограмі - відсутність мегакаріоцитів або наявні дегенеративні форми мегакаріоцитів.

Прогноз несприятливий, діти помирають у віці до 10 років від інфекції та гіпотрофії.

Для діагностики первинних імунодефіцитних станів, крім визначення в крові рівня імунокомпетентних клітин, імуноглобулінів, фракцій комплементу, використовують також додаткові обстеження: визначення специфічних ферментів в еритроцитах (аденозиндезамінази, пуриннуклеозидфосфорилази); генетичне обстеження (хромосомний аналіз, генетичне типування), біопсію лімфовузлів, біопсію тимуса.

Лікування спадкових ІДС

Для призначення лікування необхідне лабораторне підтвердження діагнозу. Провести етіотропну терапію дітям з ІДС практично неможливо. Зважаючи на ці обставини, терапія ІДС складається із:

1) замісної терапії ушкодженої ланки імунітету;

2) активної профілактики найбільш імовірних інфекцій;

3) терапії цитокінами;

4) вибіркової замісної терапії.

Хворим, у яких діагностовано дефект гуморальної ланки імунітету, слід вводити препарати імуноглобулінів. Препарати IgG застосовують у великих дозах (400 мл/кг/місяць). При цьому рівень IgG у сироватці потрібно утримувати на рівні 2-4 г/л.

Первинні ІДС з ураженням клітинної ланки імунітету можуть лікуватися трансплантацією кісткового мозку. Профілактика інфекцій у дітей із первинним ІДС передбачає дотримання правил асептики та антисептики, гігієнічні заходи, неспецифічні методи - загартовування, в окремих випадках проводять активну імунізацію за спеціальними методиками. Призначення антибактеріальних препаратів з метою профілактики інфекційних ускладнень не виправдане. У разі персистувальних вірусних інфекцій доцільно призначати противірусні препарати (ацикловір, інтерферон).

Варто згадати і такі методи лікування первинних ІДС, як трансплантація ембріональних клітин печінки, тимуса, лімфоїдної тканини. Однак їх ефективність істотно нижча, ніж трансплантації кісткового мозку.