7 ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНА ІНФЕКЦІЯ

Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВІ) –  дуже поширене вірусне захворювання, яке характеризується надзвичайним поліморфізмом клінічних проявів та досить однотипною двокомпонентною морфологічною картиною, яка визначається, по-перше, наявністю цитомегалічних клітин зі специфічними включеннями в них, схожих на совине око.

 

Охарактеризуйте цитомегаловірус (ЦМВ). Де він персистує? Які шляхи зараження ЦМВ?

 

                Етіологія

                Збудник ЦМВІ належить до сімейства Herpcsviridae роду Cylornegalovirus, має видову специфічність і відносну нечутливість до дії інтерферону; термолабільний, інактивується при температурі 56°С, але тривалий час зберігається при кімнатній температурі. ЦМВ – це ДНК-вірус герпетичної природи. Цикл репродукції вірусу становить 3–4 доби. ЦМВ тропний до епітеліальних клітин слинних залоз, сечових шляхів, шийки матки. Його можна визначити при центрифугуванні аспірату шлункового вмісту, спинномозкової рідини, сперми, секрету цервікального каналу. Антигени ЦМВ виділяються також із грудного молока, лейкоцитів периферійної крові.

                Епідеміологія

Джерелом інфекції є вірусоносії та хворі, їх біологічні рідини: кров, сеча, слина, грудне молоко, вагінальний секрет. Розрізняють горизонтальний та вертикальний шляхи передачі ЦМВ.

Горизонтальний: при контакті з інфікованою слиною чи сечею, переливанні крові, пересадці органів та тканин.

Вертикальний: при проходженні плода через пологові шляхи у випадку контамінації шийки матки, через грудне молоко (особливий ризик для недоношених). Переважний шлях інфікування – під час чи після пологів.

За даними різних авторів, 30–50 % жінок США чутливі до ЦМВ –  у 1,4–2.8 % з них сероконверсія спостерігається під час вагітності . Вітчизняні вчені вказують на наявність вірусу у 3–6% вагітних. Найбільшу небезпеку для внутрішньоутробного інфікування плода має гостра первинна інфекція у матері. Проникненню інфекції через плацентарний бар'єр сприяють тривала вірусемія і хронічний характер інфекції. Ступінь ризику визначається також  терміном антенатального інфікування та імунологічним станом матері.

Патогенез

ЦМВ щільно пов'язаний з ДНК і є збудником латентних інфекцій, що періодично загострюються. Первинне інфікування під час вагітності в багатьох випадках призводить до вірусемії. Остання може бути вираженою і довготривалою, оскільки імунітет вагітної жінки пригнічений. Екстрагенітальні захворювання матері послаблюють захисні властивості плода і сприяють ного інфікуванню. Ці обставини зумовлюють високий ризик інфікування плода in utero. З іншого боку, у вагітних, імунорезистентних до ЦМВІ, вірусемія не спостерігається і плід надійно захищений від природженої інфекції. Таким чином, частота рецидивів у вагітних становить 2–30 %, класичний синдром уродженої ЦМВІ спостерігається з частотою 1 випадок на 3000–5000 пологів.

До плода інфекція може проникати або через кров пуповини при ураженні плаценти, або через навколоплодні води при порушенні бар'єрних функцій плодових оболонок. Плод також може аспірувати чи ковтати інфіковані навколоплодні води, інфікуючи   при   цьому  ЦМВ.   Аналогічний   шлях   інфікування   спостерігається   і   в інтранатальному періоді. Інтранатально уражується 5% новонароджених.

ЦМВ може проникати також через пошкоджені зовнішні покриви плода. Та все ж таки внутрішньоутробне інфікування плода спостерігається значно рідше, ніж можна було б очікувати, виходячи з частоти виділення ЦМВ із організму вагітних.

Є відомості, що плод може лишатися вільним від інфекції навіть при ураженні плаценти вірусом. Іноді тільки один із близнюків буває інфікованим. На даний час ще немає чіткої інформації про те, на якому рівні знаходиться дійсний противірусний бар'єр між матір'ю і дитиною.

Існує думка, що для розвитку вірусу цитомегалії в організмі плода первинне ураження плаценти не є обов'язковим. Вірус може проникати і через неушкоджену плаценту гематогенним шляхом (якщо мати під час вагітності перенесла гостру хворобу, що супроводжувалася вірусемією). Чим триваліша вірусемія, тим більша ймовірність ураження плода. Велике значення має стан самої плаценти: наявність у ній петрифікатів, інфарктів, тромбів у міжворсинчастих проміжках створює умови для прямого гематогенного шляху передачі вірусу.

Патологоанатомічні зміни при уродженій ЦМВІ

При аутопсії новонароджених дітей, які померли від ЦМВІ, визначаються зміни в багатьох органах. Мозок має типові плямисті ураження з обмеженими зонами некрозу, його клітини містять вищезгадані включення. Епітеліальні клітини з включеннями визначаються в напівкільцевих канальцях, вестибулярній мембрані, завитці та інших структурах вуха. Аномалії скроневої кістки з дефектами кохлеарних, вестибулярних та аудиторних каналів поєднуються з глухотою. Цитомегалічні клітини і некрози спостерігаються у сітківці. У печінці можуть мати місце перипортальна лімфоїдна інфільтрація, стаз жовчі, гігантсько-клітинна трансформація і некроз паренхіматозних клітин, клітини із включеннями – у жовчних протоках. Клітини з включеннями без некрозів чи запально-клітинної інфільтрації, як правило, знаходять у великих кількостях в епітеліальних тканинах залоз (слинних, ендокринних, панкреатичній), а також у легенях і нирках.

 

Які клінічні ознаки характерні для уродженої ЦМВІ?

Виділяють дві форми уродженої ЦМВІ:

- гостра форму

- хронічну форму.

На кожну дитину з ознаками ЦМВІ припадає щонайменше десять інфікованих дітей без клінічних симптомів ЦМВІ. Саме у них згодом виявляються ураження ЦНС, органів слуху, зору.

Гостра форма уродженої ЦМВІ.

Характер ураження плода залежить від терміну інфікування. Про пренатальне ураження ЦМВ свідчить поява симптомів з перших днів життя дитини. При більш пізньому розвитку захворювання не можна виключити постнатальне інфікування.

Згідно з літературними джерелами внутрішньоутробне інфікування ЦМВ у 17% вагітних закінчується мертвонародженням; 56% дітей народжуються нежиттєздатними: із них у 2,8% розвивається цироз печінки; у 26,3 % –ураження ЦНС; у 7,3 % – атрезія жовчних протоків; у 6% – захворювання легень, у 28% – генералізована форма внутрішньоутробної ЦМВІ.

Ураження ЦНС, зумовлені ЦМВ-енцефалітом. Діти, як правило, народжуються з низькою оцінкою за шкалою Ангар (42,1%), недоношеними або доношеними, але із ознаками внутрішньоутробної гіпотрофії (63,2%). Безумовні рефлекси у таких новонароджених виявляються пригніченими, особливо рефлекс смоктання і ковтання. Спостерігаються тремор, ураження черепних нервів із проявами косоокості, асиметрії мімічних м'язів, ністагму. М'язова гіпотонія протягом перших діб життя змінюється гіпертонусом. Іноді у немовлят протягом неонатального періоду спостерігаються короткочасні тонічні, клоніко-тонічні судоми або їх еквіваленти.

На відміну від енцефалопатії гіпоксичного або травматичного генезу у дітей з ЦМВ-ураженням ЦНС відновлення рефлексів відбувається повільно, довго не нормалізується апетит, відмічається повільне наростання маси тіла. Довго тривають гіпертонус м'язів кінцівок, тремор. Температурна реакція для ЦМВ-ураження ЦНС не характерна, але іноді може бути субфебрилітет.

На рентгенограмі черепа – кальцифікати, головним чином, у перивентрикулярній зоні.

Ультразвукове обстеження головного мозку:

-  дифузне підвищення його щільності (у 52%), вогнищеве підвищення ехощільності;

- кісти (у 18,7%),  у лобному розі, в перивентрикулярній ділянці;

- внутрішньошлуночкові крововиливи спостері-гаються у 25% хворих;

- перивентрикулярні крововиливи – у 24% новонароджених;

- розширення бокових шлуночків різного ступеня – у 21% хворих.

При інфікуванні в інтранатальному періоді ознаки ураження ЦНС при народженні, як правило, відсутні. У подальшому, через 1–2 місяці, у дітей з'являються неспокій або кволість, адинамія, сонливість, зригування, втрата маси тіла. На 2–3 місяці життя з'являються ознаки гідроцефалії, мікроцефалії, пізніше – спастичні паралічі. Такі діти мають затримку фізичного і психомоторного розвитку. Іноді у них визначається ураження очей у вигляді хоріоретиніту, катаракти, атрофії зорових нервів.

Одним із частих симптомів гострої форми ЦМВІ є жовтяниця, патогенез якої пов'язаний з пошкодженням печінки (ЦМВ-гепатит) або підвищеним гемолізом еритроцитів. Жовтяниця схожа на фізіологічну, але вона може починатися і на 2-му тижні життя. Як правило, інтенсивність жовтяниці зростає і вона триває 1–2 місяці. Іноді перебіг жовтяниці набуває хвилеподібного характеру. Характерним є збільшення печінки. У 94 % хворих вона виступає на 3–5 см з-під краю реберної дуги. При біохімічному дослідженні сироватки крові визначають підвищений вміст білірубіну, збільшення активності трансаміназ, лужної фосфатази. Селезінка збільшена більш ніж у 40 % хворих дітей. Вона, як правило, пальпується на 2–3см нижче краю реберної дуги, м'яка, безболісна.

Гостра форма ЦМВІ може мати перебіг, схожий на гемолітичну хворобу новонародженого. З перших днів життя з'являються гепато- і спленомегалія, жовтяниця. Характерними є непряма гіпербілірубінемія, анемія, нормобластоз, ретикулоцитоз, тромбоцитопенія. Тромбоцитопенія супроводжується значним геморагічним синдромом (петехіальна висипка на шкірі, екхімози і крововиливи у слизові оболонки, кровотечі з носа, пупкової ранки). Причини виникнення тромбоцитопенії і геморагічного діатезу у дітей з ЦМВІ вивчені недостатньо. Одні автори  пов'язують їх із репродукцією ЦМВ у мегакаріоцитах кісткового мозку, інші  – з синдромом дисемінованого внутрішньосудинного згортання.

У хворих дітей анемія після народження незначна, але, як правило, прогресує в перші дні життя.

Однією із характерних ознак уродженої ЦМВІ є інтерстиціальна пневмонія із залученням у процес дрібних бронхів і бронхіол, розвитком перибронхіту. Симптоми ЦМВ-пневмонії можуть виявлятися з перших днів або тижнів життя у вигляді кашлю, субфебрильної температури , задишки при незначних фізикальних даних.

При приєднанні інших збудників ця пневмонія набуває дуже тяжкого перебігу зі швидким летальним кінцем.

При гострій формі уродженої ЦМВІ часто зустрічається ураження шлунково-кишкового тракту. В клінічній картині переважають диспептичний синдром та прогресуюча дистрофія. Часто ці ознаки поєднуються із ознаками ураження ЦНС, жовтяницею, геморагічним синдромом.

При гострій формі ЦМВІ діти помирають в перші тижні чи місяці життя, як правило, від вторинної інфекції, особливо бактеріальної, яка швидко набуває генералізованого характеру.

 

Хронічна форма уродженої ЦМВІ

Хвилеподібний перебіг хронічної форми ЦМВІ спостерігається у частини дітей, які перенесли гостру форму захворювання. При інфікуванні в перші місяці вагітності вираженість патологічних змін широко варіює. Часто при цьому формуються уроджені вади розвитку ЦНС, особливо мікроцефалія.

Ураження печінки при хронічній формі ЦМВІ може мати перебіг хронічного гепатиту, інколи із поступовим формуванням цирозу печінки.

Зміни в легенях характеризуються розвитком пневмосклерозу та фіброзу.

Одним із проявів системної ЦМВІ може бути ураження ендокринних залоз. ЦМВ може пошкоджувати як ацинарний, так і острівковий компонент підшлункової залози. Внаслідок цього виникають панкреатит і цукровий діабет.

 

Які особливості діагностики ЦМВІ?

Лабораторна діагностика ЦМВІ базується на визначенні вірусу або серологічних дослідженнях. «Золотим стандартом» у діагностиці вважається виділення вірусу  (гігантські клітини з великим ядром  – «совині очі») із  сечі, крові слини, ліквору, цервікального слизу, біоптату.   ЦМВ добре культивується на людських фібробластах. Цитонатичний ефект можна бачити на тканинній культурі через 3–7 днів. Час діагностики може бути скороченим до 18–48 годин при використанні техніки визначення антигенів, які індуковані ЦМВ, за допомогою моноклональних антитіл.

Для виявлення вірусної ДНК використовують метод ланцюгової полімеразної реакції (ЛПР/PCR). Цей метод у 100 разів чутливіший за культивування вірусу. ЛПР визначає ДНК вірусу, який знаходиться не лише в автивному стані, але і в латентному. Використовується також метод ДНК-гібридизації. Виділення вірусу в перші 2 тижні життя свідчить про вроджену ЦМВІ, після 2-тижневого віку вже не можна виключити набуту інфекцію. Тільки виділення ЦМВ із ураженого органа є доведенням етіології захворювання.

Серологічна діагностика

первинної ЦМВІ базується на виявленні ЦМВ-IgG-антитіл у раніше серонегативного пацієнта або визначенні ЦМВ-IgМ-антитіл. Для цього використовують імуноферментний аналіз (ІФА), реакцію імунофлюоресценції (РІФ) та ін. Поява ЦМВ-Ig М-антитіл протягом перших 2 тижнів після народження свідчить про внутрішньоутробну інфекцію, після двотижневого віку – про набуту. Ig М-антитіла іноді можуть тривалий час персистувати в організмі. Визначення Іg М-антитіл проти ЦМВ у пуповинній крові може бути корисним для діагностики, але воно не є повністю чутливим і специфічним тестом. Поява ЦМВ-Ig G-антитіл у раніше серонегативного пацієнта свідчить про інфікування ЦМВ. Ураховуючи тривале персистування ЦМВ в організмі, для підтвердження етіологічної ролі ЦМВ використовують визначення ЦМВ-Ig G-антитіл у парних сироватках, узятих з інтервалом не менше 10 днів. Підвищення титрів ЦМВ-Ig G-антитіл в 4 рази і більше підтверджує активну інфекцію у пацієнта.

Для правильної інтерпретації титрів Ig G- антитіл при підозрі на вроджену інфекцію необхідно провести серологічне тестування материнської і дитячої сироваток, узятих одночасно. Дослідження тільки зразка сироватки новонародженого не є корисним для встановлення етіологічного діагнозу, оскільки Ig G-антитіла можуть бути материнського походження внаслідок трансплацентарної передачі. Кількість пасивно отриманих від матері Ig G-антитіл, як правило, зменшується чи зникає в 3–6-місячному віці. Антитіла, синтезовані новонародженим у відповідь на ВУІ, залишаються позитивними більш тривалий час. Тому титри антитіл у дітей протягом 1-го місяця життя менші або дорівнюють материнським, відтворюють пасивну передачу антитіл від матері. Переважання в 4 і більше разів титру антитіл дитини над материнськими може свідчити про активну ЦМВІ у новонародженого.

Морфологічним аналізом є виявлення ЦМВ-інфікованих клітин («совине око») в біоптаті, клітинах сечі, молока, слини та інших матеріалах після їх фарбування за Романовським-Гімзою, але це також неспецифічний і нечутливий метод.

Які діагностичні критерії ЦМВІ?

Основні діагностичні критерії ЦМВІ

                Анамнестичні:

-  мертвонародження або викидні з морфологічно верифікованою      ЦМВІ;

-  смерть   попередньої  дитини   в   ранньому   неонатальному   віці   внаслідок ЦМВІ;

-  наявність верифікованої ЦМВІ  у матері.

                Клінічні:

-  уроджений енцефаліт, менінгоенцефаліт;

- наслідки внутрішньоутробного енцефаліту, менінго-енцефаліту, що виявлені в ранньому неонатальному віці;

-  фетальний гепатит;

-  гіпоплазія тимуса з вастинг-синдромом.

                 Параклінічні:

-  наявність антигену ЦМВ, що виявляється методом ДНК-гібридизації;

-  наявність  індексу авидності специфічних антитіл < 35% (для пізньої  ЦМВІ, що має гострий перебіг);

-  наявність індексу авидності антитіл >45 % (для ранніх форм ЦМВІ);

-  наявність великого вмісту (більшого в  2–4 рази за норму) специфічних IgM у сироватці крові новонародженого (для пізньої та гострої ЦМВІ) з  подальшим достовірним зниженням рівня їх через 3–4 тижні;

-  наявність високого вмісту (перевищення норми в 1–4 рази) специфічних Іg G протягом неонатального періоду (при різних формах ЦМВІ);

-  визначення  у слині,   сечі,   лікворі   та   інших   тканинах   (при   аутопсії) специфічних клітин.

 

Додаткові діагностичні критерії уродженої ЦМВІ

                Анамнестичні:

-  безпліддя;

-  запальні захворювання статевих органів матері чи батька (цервіцит, кольпіт,  ерозія шийки матки, орхіт, простатит та ін.);

-  мимовільні аборти;

-  загроза переривання даної вагітності з ранніх термінів гестації;

-  фетоплацентарна недостатність з ранніх термінів даної вагітності;

-  ознаки плодоматеринської інфекції, що виявляють-ся при пренатальному ультразвуковому обстеженні вагітної.  

                Клінічні:

- синдром затримки внутрішньоутробного розвитку дитини;

- геморагічний синдром;

-  гепатолієнальний синдром;

-  ушкодження оболонок ока;

-  клінічні прояви назокоміальної інфекції;

-  сформований з раннього неонатального періоду дисбактеріоз;

-  уроджені вади серця;

-  уроджена кардіоміопатія;

-  уроджені вади розвитку ЦНС;

-  уроджена пневмонія.

                Параклінічні:

-  гіпербілірубінемія;

-  підвищений вміст трансаміназ у сироватці крові;

-  низька концентрація гемоглобіну;

-  лейкопенія;

-  абортивний чи тотальний дефіцит клітинного та гуморального імунітету: (визначення специфічних lgG та Ig M у сироватці пуповинної крові без достовірного зростання їх рівня);

–  нейросонографія: наявність петрифікатів у паренхімі мозку, кіст, потовщень   стінок   шлуночків   мозку,       прогресуючої   внутрішньої   чи зовнішньої гідроцефалії.

Про уроджену ЦМВІ свідчить наявність не менше 2 основних діагностичних критеріїв  у поєднанні з будь-яким варіантом  додаткових. Наявність лише додаткових критеріїв (у будь-якій кількості) навіть у поєднанні з 1 основним  є недостатньою для ствердження ЦМВІ.

 

Які препарати використовують для лікування ЦМВІ?

Лікування

Відносно ефективним і безпечним методом лікування ЦМВІ може вважатися лише використання специфічного антицитомегаловірусного імуноглобулі- ну – цитотекта –  внутрішньовенно в дозі 2 мл/кг маси тіла кожні 2 дні або 4 мл/кг маси тіла кожні 4 дні до очевидного зворотного розвитку клінічних симптомів ЦМВТ. Побічні дії: нудота, блювання, тахікардія, висипка на шкірі, артеріальна гіпотонія, диспное, шок.

Ганцикловір – інгібує ДНК-полімеразу ЦМВ і гальмує його дозою 5 мг/кг 2 рази на добу, курсом 14–21 день, надалі – всередину дозою 5мг/кг на добу. Препарат є досить токсичним і має побічні ефекти: нейтропенію та тромбоцитопенію внаслідок мієлотоксичності, тератогенну дію, канцерогенну та мутагенну активність.  Ганцикловір у новонароджених використовують лише при дуже тяжкому перебігу захворювання.

Російські лікарі пропонують використовувати реафгрон по 150 мг/кг/добу протягом 5–7 днів у свічках.

 

                Прогноз

Близько 10% дітей, які мають симптоми ЦМВІ з народження, помирають в перші місяці життя. Затримка розумового розвитку і сенсоневральна глухота спостерігаються у 45–90% дітей із ознаками ЦМВІ з народження і у 10–20% асимптоматичних при народженні. Втрата слуху, викликана ЦМВІ, прогресує протягом дитячого віку. У дітей, які чують з народження, глухота може виникнути пізніше (до 4 років, іноді до шкільного віку). Ретиніт при ЦМВІ може мати рецидивний характер і призводить до втрати зору.

                Інгранатальне інфікування доношених дітей, як правило, не дає негативних віддалених наслідків. Недоношені немовлята, особливо з малим гестаційним віком, розглядаються як імунодефіцитні пацієнти і належать до групи підвищеного ризику щодо захворюваності на ЦМВІ.

 

 

                Профілактика

Важливість набутого імунітету доведена зниженням частоти уродженої ЦМВІ після пасивної імунізації матері (особливо при первинній інфекції, тобто коли специфічний імунітет у неї ще не сформувався). Головними претендентами для активної імунізації можуть бути серонегативні матері.

Але є ряд моментів, які ускладнюють розроблення вакцини. Так, ефективність живих вакцин може бути непередбачуваною у зв'язку з варіабельністю циркулюючих штамів ЦМВ. Вірус може персистувати, а отже, не можна виключити тривалу токсичність. Крім того, ЦМВ, як і інші герпетичні віруси, є потенціальним онкогеном. Проводяться дослідження і розроблення субодиничних і рекомбінантних вакцин.