1.4 АПЛАСТИЧНА АНЕМІЯ

 

Апластична анемія – захворювання, для якого  характерне  пору-шення гемопоезу  з вираженим  пригніченням  кістковомозкового кровотворення, зниженням темпу проліферації та затримкою дозрі-вання кістковомозкових елементів, розвитком панцитопенії, що зумо-влює основні симптоми хвороби за відсутності ознак гемобластозу.

Захворювання спостерігається з частотою 5-10 випадків на 1 млн жителів за рік.

Етіологія апластичної анемії різноманітна і до кінця ще не встанов-лена. В 50 % випадків причина захворювання залишається невідомою.

За етіологічною ознакою розрізняють природжені та набуті форми. Серед набутих виділяють ідіопатичну апластичну анемію та форми з відомою етіологією, пов’язані з впливом різноманітних зовнішніх факторів. До останніх належать різні хімічні та фізичні агенти: лікарські препарати (нестероїдні протизапальні та анальгетики - амідопірин, індометацин, бутадіон, анальгін; антибіотики – левоміцетин, метицилін, стрептоміцин; антитиреоїдні – мерказоліл, пропілтіоурацил; цитостатики-6-меркаптопурин, циклофосфамід, 5-фторурацил, цитозин-арабінозид, вінкристин, вінбластин, мелфалан, протипухлинні антибіотики – рубоміцин; антидіабетичні - хлорпропамід, толбутамід; гіпотензивні – каптоприл, еналаприл, допегіт; антиаритмічні – хінідин, токаїнід; препарати золота, сульфаніламідні препарати, антисудомні гідантоїни); хімічні речовини (бензол та його похідні, неорганічні  сполуки миш’яку, важкі метали – ртуть, вісмут, етилований бензин, хлорорганічні сполуки, інсектициди, пестициди); фізичні фактори (іонізуюча радіація і рентгенівське опромінення); інфекційні агенти (віруси – інфекційного мононуклеозу, гепатиту, особливо віруси інфекційного гепатиту G, грипу, Епштейна-Барра,  ВІЛ-інфекція, цитомегаловіруси, герпесу, епідемічного паротиту,), мікобактерії туберкульозу, гриби (аспергіли); імунні захворювання (хвороба ”трансплантат проти господаря”, еозинофільний фасциїт, тимома та карцинома тимуса).

Патогенез. В основі апластичної анемії лежить патологія поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини, недостатність якої призводить до порушення процесів проліферації та диференціації усіх ростків кісткового мозку.

В одних випадках патології стовбурової клітини має значення гіперактивність кістковомозкових Т-лімфоцитів-супресорів, в інших – велику роль відіграють антитіла, які гальмують активність стовбу-рової кровотворної клітини  і колонієутворювальних клітин; не виключена роль і дефіциту колонієстимулювальних факторів.

Існує думка, що, крім дефекту стовбурової гемопоетичної клітини, в патогенезі апластичної анемії має значення порушення строми, що являє собою мікрооточення стовбурових клітин і індукує їх проліферацію та диференціацію. Основними клітинними компонентами мікрооточення стовбурової клітини є остеобласти, фібробласти, ендостальні, адвентиціальні, ендотеліальні та жирові клітини. Для нормального розвитку гемопоетичних клітин необхідні гемопоетичні фактори росту (ГФР) чи колонієстимулювальні фактори росту (КСФ), які представлені глікопротеїновими гормонами (на даний час їх  близько двадцяти). Під впливом ГФР та КСФ відбуваються проліферація та диференціація гемопоетичних клітин. КСФ продукуюється переважно стромальними  клітинами кісткового мозку, а також Т-лімфоцитами та моноцитами в двох етапному режимі. Базисну секрецію КСФ (інтерлейкін-6, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстиму-лювальний фактор – ГМ-КСФ, фактор стовбурових клітин-ФСК, Flt-3L-ліганд) забезпечують  клітини строми безперервно для постійної підтримки нормальної кількості клітин. У відповідь на інфекцію під дією продуктів життєдіяльності вірусів і бактерій  секреція КСФ зростає в багато разів. Спочатку відбувається активація моноцитів, які виділяють цілий ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП-a, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, макрофагальний колонієстимулювальний фактор). Під впливом ІЛ-1, ФНП-a відбувається стимуляція фібробластів і інших клітин  строми (“ мікрооточення” стовбурових клітин), які запускають продукцію ІЛ-6 та ГМ-КСФ, під впливом якого збільшується кількість циркулюючих нейтрофілів, моноцитів, плазматичних клітин.

Продукція дозрілих клітин кожної гемопоетичниї лінії регулю-ється певним набором гемопоетичних факторів росту.

Регуляція еритропоезу.  Початкові етапи еритропоезу регулюються ГМ-КСФ та ФСК, які виробляються стромальним мікрооточенням стовбурових клітин. Завершальні етапи еритропоезу регулюються еритропоетином.

Регуляція гранулоцитопоезу.  Початкові етапи гранулоцитопоезу індукують ГМ-КСФ, ФСК та ІЛ-3. Завершальні стадії нейтропоезу і моноцитопоезу індукуються відповідно Г-КСФ і М-КСФ. У продукції еозинофілів головну роль відіграє ІЛ-5, меншою мірою беруть участь ІЛ-3 та ГМ-КСФ. Продукцію базофілів стимулюють ФСК та ІЛ-3.

Регуляція мегакаріоцитопоезу, на ранніх стадіях відбувається тромбопоетином у поєднанні з ФСК і ІЛ-3, тромбопоетин також стимулює кінцеву стадію дозрівання мегакаріоцитів і “відшнуровку тромбоцитів”.

Регуляція В-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях відбувається   за рахунок ІЛ-7 та ФСК. Після утворення пре-В- та В-лімфоцитів подальший їх розвиток стимулює ІЛ-4 та ІЛ-6.

Регуляція Т-лімфоцитопоезу.  На ранніх стадіях індукують ІЛ-6, ІЛ-7; в подальшому регуляція відбувається за рахунок тимуса (ІЛ-2, ІЛ-4). Продукцію природних кілерів стимулюють ІЛ-15, плазматичних клітин-ІЛ-7. 

При апластичній анемії виявлені різні порушення метаболізму кровотворних клітин та перш за все обміну нуклеопротеїдів, внаслідок чого кровотворні клітини не можуть засвоювати різні гемопоетичні речовини, необхідні у процесах їх диференціації та проліферації (ціанокобаламін, залізо, гемопоетини), рівень яких у сироватці крові хворих на апластичну анемію підвищений. Спостерігається також відкладення залізовмісного пігменту в різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістковому мозку, шкірі та ін.). Причинами гемо-сидерозу є порушення гемоглобіноутворення, пригнічення еритро-поезу та посилене руйнування якісно неповноцінних еритроцитів, можливо також більш інтенсивне надходження заліза у клітинні елементи органів та тканин через порушення в них метаболічних процесів. Певний вплив мають також часті гемотрансфузії.

У патогенезі захворювання мають значення ендокринні та імунні механізми, а також генетичні порушення, що надають умови для розвитку аплазії кровотворення під впливом різних причин. Є відомості про участь селезінки у розвитку апластичної анемії, яка при цій патології пригнічує кровотворення.

Класифікації: 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд)  МКХ-10 апластична анемія має шифр D60, 61 (D60 – набута чиста еритро-цитарна аплазія (еритробластопенія); D61- інші апластичні анемії).

2 Класифікація [Воробйов А.І. та співавт., 1985].

1 Ендогенні апластичні анемії:

1.1 Ендокринні (гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм).

1.2 Генуїнна – апластична анемія Ерліха.

1.3 Остеомієлосклероз (мармурова хвороба Ельберс- Шенберга).

2 Екзогенні:

2.1 Радіаційні.

2.2 Хімічні (бензол, медикаменти).

2.3 Токсикоз-алергічні.

2.4 Інфекційні.

3 Класифікація апластичних анемій (Гусєва та співавт., 1999).

І Спадкові (конституційні)

ІІ Набуті:

Первинні.

Вторинні:

з відомою етіологією;

ідіоматичні.

ІІІ Залежно від ураження гемопоезу:

З ураженням трьох ростків кровотворення.

З переважною депресією лейко- і тромбоцитопоезу:

червоноклітинна аплазія;

еритробластофтиз.

З внутрішньосудинним гемолізом за типом пароксизмальної нічної гемоглобінурії.

ІV Залежно від тривалості захворювання:

Гострі.

Підгострі.

Хронічні.

У загальній групі хворих на апластичну анемію можна виділити 2 підгрупи – імунну та неімунну форми. Імунні механізми апластичної анемії зводяться до порушення клітинного та гуморального імунітету (блокування Т – лімфоцитами диференціації стовбурових клітин, утворення антитіл проти елементів периферичної крові та кісткового мозку). Можливий також гаптеновий механізм порушення гемопоезу.       

Клініка. Для апластичної анемії (з ураженням усіх трьох ростків кровотворення) характерне тотальне пригнічення кровотворення з такими синдромами:

гіпоксії (задишка, серцебиття, загальна слабість, запаморо-чення, мерехтіння „мушок” перед очима);

геморагічним (носові, кровотечі з ясен, маткові, шлунково-кишкові, ниркові та ін. кровотечі);

інфекційно-запальним (часті ангіни, бронхіти, пневмонії);

анемічним.

Зазвичай захворювання розвивається поступово, в деяких випадках – гостро, з появи вищезазначених симптомів. В особливо тяжких випадках приєднуються виразково-некротичні запальні ускладнення слизової ротової порожнини.    

При огляді хворих відмічають блідість шкіри та слизових, іноді з субіктеричним відтінком (при супутньому гемолітичному синдромі), геморагічні висипання на шкірі (переважно на стегнах, гомілках, животі,  іноді на обличчі) та на слизових оболонках. На місцях ін’єкцій утворюються масивні гематоми. Можуть бути крововиливи в кон’юнктиву і видимі слизові оболонки – губи, слизову порожнини рота. Периферичні лімфовузли, печінка та селезінка не збільшені. У більшості випадків виявляються зміни функцій серцево-судинної системи – тахікардія, збільшення розмірів серця,  глухість тонів, систолічний шум на верхівці серця та судинах.

За перебігом розрізняють гостру, підгостру та хронічну форми апластичної анемії..

Характерною особливістю гострої форми є швидкий розвиток клінічної картини з панцитопенією, відповідною симптоматикою, відсутністю ремісій та стабілізації патологічного процесу. Гострий перебіг захворювання може супроводжуватися масивними вище-зазначенними кровотечами, які іноді можуть бути причиною смерті хворих. Хворі вмирають через 4-8тижнів від початку захворювання

 Для підгострого перебігу характерний менш бурхливий початок, але клініко-лабораторна симптоматика апластичної анемії  досить виражена. Під впливом лікування  вдається досягти короткотривалого покращання, але тривалість життя хворих складає 3-13 міс. (без мієлотрансплантації).

Для хронічного перебігу апластичної анемії характерний посту-повий початок з клінікою метаболічної кардіоміопатії. В подальшому поступово приєднується панцитопенія з геморагічним синдомом. Хронічний перебіг супроводжується чергуванням рецидивів та ремі-сій, але тривалість останніх поступово зменшується, дедалі вони стають нестійкими. Тривалість життя при використанні сучасних методів лікування триває від декількох місяців до декількох років. Хворі вмирають від  кровотеч, тяжких інфекційно-запальних процесів, вираженої гіпоксії. В окремих випадках можливе одужання (при використанні мієлотрансплантації в комплексному лікуванні).

Лабораторна діагностика. Картина крові при апластичній анемії характеризується панцитопенією: анемією, частіше нормохромною, рідше (20 – 22 %)- гіперхромною, тромбоцитопенією, лейкопенією за рахунок гранулоцитопенії з відносним лімфоцитозом, ШОЕ зазвичай збільшена; порушена фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів.

У кістковомозковому пунктаті при апластичній анемії відмі-чається зменшення числа мієлокаріоцитів (як гранулоцитарного, так і еритроцитарного ряду) до повного їх зникнення, із затримкою дозрі-вання цих клітин – редукція мегекаріоцитарного ростка. У тяжких ви-падках кістковий мозок буває повністю спустошеним та представ-лений лише поодинокими елементами, в основному лімфоцитами, плазматичними клітинами та еритробластами.

У гістологічних препаратах, отриманих при трепанобіопсії здухвинної кістки, на тлі спустошеного кісткового мозку виявляються окремі вогнища кровотворення, переважає жирова тканина, іноді простежуються глибки пігменту та ділянки крововиливів. У ряді випадків відзначається повне заміщення мієлоїдної тканини жировою.

У патогенезі кровоточивості велике значення має порушення стінки капілярів – підвищення проникності та зниження резистен-тності у зв’язку з глибокими структурними змінами, обумовленими підвищенням гіалуронідазної активності, деструкцією основної речо-вини сполучної тканини, руйнуванням білково-вуглеводних комплексів.

Велике значення у розвитку геморагічного синдрому мають порушення в системі зсідання крові (гіпокоагуляція), що виникають, в першу чергу, внаслідок тромбоцитопенії  та функціональної неповно-цінності тромбоцитів.

Вміст сироваткового заліза підвищений, відсоток насичення трансферину близько 100.

У хворих можливий розвиток гемосидерозу, причиною якого можуть бути такі фактори: підвищене руйнування неповноцінних еритроцитів, зниження утилізації заліза кістковим мозком, порушення синтезу гему, а також часті гемотрансфузії.

У зв’язку з вираженою нейтропенією та порушенням захисної функції нейтрофільних гранулоцитів у хворих часто виникають різні запальні процеси.

Особливістю форми захворювання з гемолітичним компо-нентом є наявність позитивних тестів на гемоліз: збільшення кількості непрямого білірубіну, а при внутрішньосудинному гемолізі типу пароксизмальної нічної гемоглобінурії – підвищення вмісту вільного гемоглобіну у плазмі, спостерігається гемоглобінурія, гемосидерин-урія, іноді буває позитивний кислотний тест Хема, зменшення тривалості життя еритроцитів, що визначається за допомогою радіоактивного хрому.

Парціальна червоноклітинна аплазія має імунний генез, нерідко виникає на тлі тимоми (про що необхідно пам’ятати і проводити відповідне обстеження). При цій формі захворювання вибірково порушується еритропоез у зв’язку з наявністю антитіл до еритробластів, розвивається анемія при зниженій кількості ретикуло-цитів. Виражена гіперсидеринемія, лейко- та тромбоцитопоез не порушені, геморагічний синдром відсутній.

Критерії діагностики:

- нормохромна нормоцитарна арегенераторна анемія з різким зменшенням або повною відсутністю ретикулоцитів, збільшенням ШОЕ (найбільш виражена анемія спостерігається при гострому перебігу і тяжкому ступені апластичної анемії);

- лейкопенія, абсолютна гранулоцитопенія, відносний лімфоцитоз;

- тромбоцитопенія; найбільш виражена при тяжкій формі апластичної анемії (у 30% хворих на тяжку апластичну анемію кількість не перевищує 5,0×109/л);

- різко виражений  абсолютний дефіцит  в мієлограмі клітин еритро-, лейко- та еритропоезу, затримка їх дозрівання;

- збільшення вмісту заліза в еритрокаріоцитах та позаклітинно;

- різке зменшення кількості  кровотворних клітин або повна їх відсутність, заміщення їх жировою тканиною в трепанобіоптаті клубової кістки  (за  результатами гістологічного дослідження кіст-кового мозку);

- підвищення рівня сироваткового заліза  (тяжкі кровотечі можуть супроводжуватися зменшенням вмісту);

- відсутність спленомегалії.

Диференційну діагностику потрібно проводити з:

- В12 (фолієво) – дефіцитними анеміями (гіперхромна анемія з макроцитозом, гіперсигментація нейтрофілів в периферичній крові та мієлограмі, наявність мегалобластів з гіперплазією кісткового мозку в мієлограмі – ознаки, які відрізняють макроцитарну анемію від апластичної анемії);

- гострим лейкозом (наявність гіперпластичного синдрому, нейролейкемії,  бластів і лейкемічного провалу в периферичній крові і мієлограмі, що не характерно для апластичної анемії);

- хворобою Маркіафави-Мікелі (виділення інтенсивно темної або чорної  сечі переважно в нічний час,  гемосидеринурія, гемоглобін-урія, периферичні тромбози, високий рівень вільного гемоглобіну в плазмі, ретикулоцитоз в крові, у кістковомозковому пунктаті виявляються подразнення червоного ростка при нормальному або помірному зниженні кількості мієлокаріоцитів, позитивні проби Хема та сахарозна– ознаки, не характерні для апластичної анемії);

- гіпопластичним мієлодиспластичним синдромом (рівень бластів в мієлограмі 5-30%, іноді спостерігаються в периферичній крові; ознаки дизеритропоезу – анізоцитоз, пойкілоцитоз, фрагментація еритроцитів, залишки ядер в еритроцитах, мегалоцитоподібні клітини; ознаки дизгранулоцитопоезу – порушення вираженості зернистості в гранулоцитах, гіпо- або гіперсегментація ядер; ознаки дизтромбоцитозу – фрагментація мегакаріоцитів з наявністю в них великої кількості маленьких ядер із частим зменшенням розмірів мегакаріоцитів. Всі ці ознаки не характерні для апластичної анемії).

В окремих випадках диференційний діагноз проводять із ворсинчастоклітинним лейкозом, еритромієлозом, хворобою Верльгофа, сепсисом. Вирішальне значення при цьому має мієлогра-ма, а в деяких випадках – трепанобіопсія клубової кістки.

Приклади формулювання діагнозу

1. Апластична анемія: за типом Ерліха; підгострий перебіг; середньої тяжкості; геморагічний діатез.

2. Вузловий зоб: гіпотиреоз середньої тяжкості; ендогенна аплас-тична анемія, хронічний перебіг, легкого ступеня, ФКХ ІІ.

3. Апластична анемія: екзогенна; медикаментозного походження (амідопірин); гострий перебіг.

Принципи лікування

1 Режим – залежно від тяжкості процесу.

2 Дієта – стіл № 15, збагачений білками, вітамінами і мікроелементами.

3 Медикаментозно:

- у комплексній терапії апластичної анемії основне значення має трансфузія еритроцитарної маси (краще – відмитих еритроцитів), а за наявності гемолітичного компонента, особливо типу пароксизм-мальної нічної гемоглобінурії, - тільки відмиті розморожені еритроцити. Частота трансфузій еритроцитарної маси визначається ступенем анемії.

При вираженій кровоточивості показані переливання тромбоци-тарної маси, тромбоконцентранту.

При  гнійно – септичних процесах, глибокій лейкопенії показано введення лейкоцитарної маси.

Для попередження розвитку сенсибілізації реципієнта антигенами введених лейкоцитів та тромбоцитів, особливо при повторних пере-ливаннях, необхідно прагнути до підбору вищезазначених середовищ з урахуванням сумісності за системою HLA. Гемотерапію допо-внюють застосуванням комплексу вітамінів як регуляторів та стиму-ляторів еритропоезу (тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, ціанокоба-ламіну, фолієвої, пантотенової, нікотинової кислот).

Для зменшення гемосидерозу призначають десферал по500 мг 2 рази на добу в/м протягом 3 тижнів, контролюючи рівень заліза у сечі та вміст гемоглобіну у крові.

Показані (особливо при імунній формі захворювання, вираженому геморагічному синдромі) глюкокортикоїди у великих дозах (1 – 2 мг/кг преднізолону) протягом 3-4 тижнів з подальшим поступовим переходом на підтримуючі дози (15 – 20 мг на добу). Тривалість лікування кортикостероїдними гормонами індивідуальна. У випадках відсутності ефекту від костикостероїдної терапії протягом 1– 2 тижнів їх  відміняють.  

При імунній формі апластичної анемії, аутоімунних конфліктах  позитивні результати можливо досягти введенням великих доз антилімфоцитарного імуноглобуліну, циклоспорину А (сандимуну) – препаратів, які мають імуносупресивну дію.  Антилімфоцитарний імуноглобулін вводять в/в із розрахунку 15 мг/кг протягом 6–10 діб через 1–2 дні. При вираженому геморагічному синдромі, алергії, порушенні функціонального стану печінки антилімфоцитарний глобулін протипоказаний. 

Сандимун застосовують по 10-12 мг/кг МТ за добу всередину або в/в протягом 2- 6 місяців. Після ремісії – підтримувальне ліку-вання – 1,6-6 мг/ кг тривалий час. Але якщо через 3 міс від початку лікування позитивних змін не відмічається, то необхідно препарат відмінити. На відміну від цитостатичних препаратів він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитуючих клітин, проте нефротоксичний.

При апластичній анемії широко використовують андрогени, які стимулюють еритропоез (тестостерону пропіонат 5% по 1мл, метандростенолон – неробол по 5 – 10 мг 3 рази на добу, ретаболіл – 1,0 мл 5% в/м 1 раз на тиждень, неробол -20-30 мг на добу). Позитив-ний ефект спостерігається при тривалому їх використанні (3-6 міс.).

Напад кровоточивості можна припинити призначенням дицинону, серотоніну, аскорбінової та амінокапронової кислот.

Антибіотики широкого спектру дії показані за наявності інфекційно-запального процесу.

Ефективним методом лікування є також спленектомія, враховуючи при цьому ступінь збереженості колонієутворювальної  спроможності  (КУС) кісткового мозку: позитивний ефект, якщо КУС переважає 25×10 ядровмісних клітин.

При парціальній червоноклітинній аплазії (імунній формі захворювання) використовують глюкокортикоїди; як  імуноде-пресанти – 6-меркаптопурин по 50-100 мг або  циклофосфан по 100-150-300 мг на добу протягом 4-6 тижнів, або вінкристин по 1-3 мг 1 раз на тиждень протягом 1-2 місяців. Лікування останніми препара-тами потребує гематологічного контролю.

За наявності у хворих на апластичну анемію імунних комплексів у сироватці крові або інгібіторів до еритропоетину показано проведення плазмаферезу чи плазмосорбції.

Неефективна консервативна терапія є показанням для проведення трансплантації кісткового мозку.

Прогноз перебігу захворювання залежить від ступення вираженості пригнічення гемопоезу. При помірному порушенні гемопоезу ефек-тивна комплексна терапія, яка сприяє тривалій ремісії і навіть одужан-ню хворих.

При повній аплазії кровотворення прогноз несприятливий. Апластичну анемію іноді трактують як передлейкозний стан.