2.1.1. ГОСТРИЙ ЛЕЙКОЗ

 

КЛАСИФІКАЦІЯ Fab та ВОЗ гострого лейкозу наведена в табл. 1.

В перебігу гострого лейкозу виділяють такі стадії:

1) початкова.

2) розгорнутих клінічних проявів.

3) повна ремісія.

4) одужання.

5) рецидив гострого лейкозу.

6) термінальна стадія.

Клініка

 Початок захворювання:

гострий ;

підгострий;

поступовий.

Синдроми:

1 Гіперпластичний: збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів.

2 Анемічний. 

3 Геморагічний: кровотечі за рахунок тромбоцитопенії централь-ного  генезу, підвищення проникності та зменшення резистентності судинної стінки, порушення коагуляційних властивостей крові у зв’язку з дефіцитом V,VII факторів зсідання, протромбіну, фібрино-гену, а також підвищенням фібринолітичної і антикоагуляційної активності крові;

4  Інтоксикаційний (інфекційно- токсичний)

5 Виразково-некротичний.

Проявами двох останніх синдромів є  нездужання, підвищення температури, лихоманка ( внаслідок пірогенної дії пуринових речовин в результаті розпаду неповноцінних лейкоцитів – з одного боку, з іншого – приєднання вторинної інфекції внаслідок вторинного імуно-дефіциту), септичні прояви у вигляді ознобу, проливного поту, некротичних ангін, болю в кістках,  особливо в нічний час.

На початковій стадії захворювання пацієнтів турбують неспецифічні скарги: біль в кістках, м’язах, збільшення лімфатичних вузлів, нездужання. Такі скарги повинні насторожувати лікаря. Під час обстеження у деяких  хворих іноді з’являється немотивоване збіль-шення або зменшення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, моноцитоз,  поодинокі бласти, тенденція до анемії та тромбоцитопенії. Іноді хворі звертаються до лікаря у зв’язку із симптомами ГРВІ, ангіни, стоматиту, кровоточивості ясен. Це вже симптоми розгорнутої стадії хвороби. До вищезазначених симптомів приєднуються інтоксикація, втрата ваги, клініка метастазування в різні органи (голову, органи систем дихання, травного тракту, нервову систему), посилення анемічного синдрому, помірні гепато- і спленомегалія, лейкеміди. 

Ураження слизових шлунково-кишкового тракту набувають виразково-некротичного характеру.

При перкусії кісток характерна болючість за рахунок розвитку субперіостальних лейкемічних інфільтратів.

 Анемія, інтоксикація, а також, можливо, специфічні лейкемічні ураження  порушують функцію шлунка, кишок, нирок,  статевих та інших органів,  призводять до вторинної метаболічної кардіоміопатії,  яка іноді є причиною діагностичних помилок. У термінальну стадію і при  тяжкому  перебігу  захворювання має септичну картину (за рахунок імунодефіцитного стану з порушенням  клітинного, гумораль-ного і природного імунітету) з приєднанням пневмоній, плевриту, перикардиту  та ін. У 12-18% хворих розвивається нейролейкоз (клініка менінгіту, менінгоенцефаліту, локального ураження головно-го мозку, черепних і периферичних нервів).

За клінікою форми ГЛ дуже подібні, хоча і мають деякі клініко-гематологічні особливості:

при ГЛЛ частіше спостерігаються позакістковомозкові прояви захворювання, гіперпластичний синдром, нейролейкоз; цитоста-тична терапія більш ефективна порівняно з мієлоїдними формами ГЛ;

нелімфобластичні форми ГЛ (особливо промієлоцитарний) за перебігом більш тяжкі в порівнянні з ГЛЛ: симптоми інтоксикації, геморагічний і виразково-некротичний синдроми більш виражені. При промієлоцитарному ГЛ на тлі інтоксикації спостерігають ДВС-синдром;

для гострого мієломонобластичного лейкозу більш характерні лейкеміди.

гострий еритромієлоз супроводжується невпинно прогресуючою анемією в поєднанні з гемолізом: в мієлограмі з’являються, поряд з мієлобластами, еритро- і нормобласти, в кістковому мозку збільшується кількість еритроїдних форм з порушеним  дозріванням, які відрізняють-ся атиповим ядром з мегалобластичними ознаками, наявністю багатоядерних клітин, елементів з гіперсегментованими ядрами.

Лабораторна діагностика У клінічному  аналізі крові:

- бласти (ядро на всю  клітину). За морфологічними ознаками   бласти  дещо подібні до лімфоцитів. Недосвідчений лікар-лаборант може   помилково бласти сприйняти за лімфоцити. Тому будь-який   лімфоцитоз повинен насторожувати; 

- підвищення лейкоцитів (20-50 іноді 100 - 200×109);

- молоді і зрілі клітини (відсутність перехідних форм між                                                                                бластами і  зрілими нейтрофільними гранулоцитами – так званий лейкемічний  провал);

 - відсутність еозинофілів та базофілів;

 - анемія;

- тромбоцитопенія (з > t   кровотечі, >t зсідаання крові );

- > ШОЕ.

Характеристика гематологічних показників при різних формах гемо-бластозів відображена в таблиці 2. В кістковомозковому пунктаті і в трепанаті клубової кістки: збільшення бластних клітин до 80-90% (норма - до 5%), редукція еритроїдного, мегакаріоцитарного і грануло-цитарного ростків.

При маловідсотковому ГЛ (спостерігається  переважно в похилому й старечому віці)  кількість бластних клітин може бути невеликою – 10-20%.

 

Таблиця 2 - Характеристика гематологічних показників при різних формах гемобластозів

 

 

Продовження табл. 2

 

 

  Слід зауважити, що пункція кісткового мозку здійснюється у разі відсутності бластичних клітин в периферичній крові (алейкемічний варіант перебігу хвороби).

Верифікація бластних клітин для діагностики форм гострого лейкозу відбувається за цитохімічними реакціями.

Діагноз нейролейкозу підтверджується даними дослідження спинномозкової рідини – високий цитоз за рахунок бластних клітин,  підвищений вміст білка, позитивні проби Панді і Нонне-Апельта.

Критерії діагностики:

наявність гіперпластичного, анемічного, геморагічного, інфекційно-токсичного синдромів;

зменшення еритроцитів, тромбоцитів,  наявність бластів і лейкемічного провалу в клінічному аналізі крові ;

бластна метаплазія, редукція еритроїдного, гранулоцитарного і мегакаріоцитарного ростків в мієлограмі та трепанаті клубової кістки.

Диференційний діагноз:

з лейкемоїдними реакціями у разі сублейкемічного варіанта;

ГЛ (відсутні:  лейкемічний провал в гемограмі та бласти в мієло-грамі прилейкемоїдної реакції);

з апластичною анемією у разі алейкемічного варіанта ГЛ (подібні за наявністю анемічного, геморагічного, інтоксикаційного, виразково-некротичного синдромів; для апластичної анемії характерні: відсутність гіперпластичного синдрому, в мієлограмі – поодинокі клітини: лімфоцити, еритробласти; в трепанобіоптатах – жирова тканина заміщує мієлоїдну тканину);

з агранулоцитозом (відсутні анемічний, гіперпластичний та  гемо-рагічний синдроми; в периферичній крові відсутні бласти; враховувати дані мієлограми);

з інфекційним мононуклеозом (ангіна, лихоманка, збільшення печінки, селезінки, лімфатичних вузлів, лейкоцитоз із моноцитозом; відсутність анемічного та геморагічного синдрому; в гемограмі поряд з лімфоцитозом і моноцитозом спостерігаються мононуклеари; дані мієлограми);

з мієлокарцинозом (метастази раку у кістковий мозок): головним диференційно-діагностичним критерієм є показники мієлограми – наявність бластів при ГЛ, пухлинних клітин  при мієлокарцинозі;

з гемолітичною анемією (ГА) (помірне збільшення ретикулоцитів, наявність у крові еритронормобластів)  і мегалобластними (ціаноко-баламін- та фолієво-дефіцитною анеміями  за наявністю в мієло-грамі еритрокаріоцитів з мегалобластними рисами) у разі гострого еритромієлозу (ГЕ). Але при ГА ретикулоцитоз більш виражений, бласти в периферичній крові  відсутні, а  в мієлограмі їх кількість не перевищує 5%, відсутня атиповість еритроїдних елементів. При ціанокобаламін- та фолієводефіцитній анеміях  мегалобласти відрі-зняються від мегалобластоїдних елементів ГЕ за структурою ядра і цитоплазми; цитоморфологічне дослідження  патологічних клітин дає можливість визначити PAS-позитивну субстанцію при ГЕ.

Приклади формулювання діагнозу

1  Гострий лейкоз: лімфобластний; стадія розгорнутих клінічних проявів; І гострий період; гемо­рагічний синдром; нейролейкоз; дистрофія міокарда, СН І систолічний варіант, І ФК.

2  Гострий лейкоз: промієлоцитарний; термінальна стадія; важкий геморагічний синдром (шлункова кровотеча (дата)), анемія; сепсис; міокардіодистрофія, СН НА, систолічний варіант, II ФК.

3 Гострий лейкоз: мієлобластний (М2 за FAB-класифікацією); фаза ремісії.

Принципи лікування

Головним у лікуванні ГЛ є комбінація специфічної та  неспецифічної терапії. За наявності ефективної терапії настає повна або часткова ремісія.

Етапи в лікуванні:

-  індукція ремісії – за допомогою курсів (5-6)  поліхіміотерапії (комбі-нації препаратів, які діють на різні фази мітозу клітин) викликають ремісію захворювання;

-  консолідація ремісії – закріплення ремісії шляхом проведення  полі-хіміотерапії препаратами, які викликали ремісію;

-  профілактика рецидиву захворювання  протягом 3-5 років з вико-ристанням цитоспецифічних препаратів.

Під час протирецидивного лікування контролювати щотижня клінічний аналіз  крові з тромбоцитами та 1 раз на три місяці – мієлограму!

1 Режим - залежно від стадії процесу.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх орґанів.

3 Медикаментозне лікування – хіміотерапія  із застосуванням цито-статиків:

3.1 Якщо є гострий лімфобластичний лейкоз: вінкристин, рубоміцин, L-аспарагіназа, циклофосфан та преднізолон. Для профілактики нейролейкемії - спинно­мозкові пункції з уведенням метотрексату, дексаметазону, цитозару.

3.2 У фазі ремісії гострого лімфобластичного лейкозу проводиться безперервне підтримувальне цитостатичне лікування 6-меркап-топурином і метотрексатом.

3.3 Якщо є гострий мієлобластичний лейкоз та інші форми лейкозів, проводиться проґрама "7+3" або "5+2" цитозаром  і рубоміцином.

3.4 Якщо є гострий промієлоцитарний лейкоз, то застосовується препарат ATRA (all-trans-retinoic-acid); консолідація ремісії прово-диться цитозаром та рубоміцином.

Групи препаратів, які мають місце у лікуванні ГЛ.

Антиметаболіти є антагоністами метаболітів - попередників нук-леїнових кислот, порушують їх синтез, а отже,  і життєдіяльність клітин: меркаптопурин (пуринетол), тіогуанін, метотрексат (аметоптерин), цитозин-арабінозид (алексан, цитозар).

Антимітотичні засоби (блокують мітоз на стадії метафази шляхом денатурації тубуліну - білка мікротрубочок): вінкристин (онковін), розевін (вінбластин).

Алкілувальні засоби (порушують синтез нуклеїнових кислот): циклофосфан (ендоксан), фопурин (імфопуран), метил-ГАГ.

Протипухлинні антибіотики-антрацикліни (пригнічують синтез ДНК і РНК): рубоміцину гідрохлорид (рубідоміцин, дауноміцин, дау-норубіцин), фарморубіцин, карміноміцин, адріаміцин (адріабластин).

 Ферментні препарати: L-аспаргіназа (краснітин), руйнує незамінну амінокислоту аспаргін, тому клітини, які її потребують, гинуть. Препарат може викликати алергічні реакціїї та лихоманку, тому перед його призначенням проводять пробу на чутливість.

Епіподофілотоксини (діють на G2-фазу): етопозид, вепезид, теніпозид.

Антракіноїди (фазово-специфічні): мітоксантрон (бізантрен), амсакрин (AMSA).

Похідні нітрозосечовини (циклоспецефічні): BCHU (кармустин), CCNU (ломустин, белюстин, семустин).

При гострому лейкозі призначають також  і вітчизняний препарат із групи проспідину - спіробромін, який  за механізмом дії близький до хлоретиламінів.

Встановлена вибірковість дії протилейкозних препаратів на лейкозні клітини. Так, вінкристин, L-аспарагіназа, інактивуючи міто-тичну активність лімфобластів, більш ефективні при гострому лімфо-бластичному лейкозі; рубоміцин, карміноміцин, цитозин-арабінозид - пи гострих мієлоїдних лейкозах.

 4 Симптоматичне лікування та лікування ускладнень:

- гемоліз еритроцитів та тромбоцитів – преднізолон 40-50мг, при гемолітичному кризі - 70-80мг,  іноді до 100-180мг: відміняти по5-2,5 мг кожні 3-7 днів;

- цукровий стероїдний діабет – інсулін;

- стероїдні виразки – антисекреторні препарати (інгібітори протонної помпи або блокатори Н2 рецепторів гістаміну);

- остеопороз - неробол 10-15 мг за добу всередину або  ретаболіл 50 мг  в/м щотижня протягом 3-4 місяців;

- патологічні переломи – зменшити біль можна за допомогою кальцитрину (тирокальцитоніну) - 10-30 од за добу протягом 4-6 тижнів, відміняти поступово зі зменшенням дози до 10-15 од через добу.

- за наявності  непіддатливого аутоімунного процесу, який  рецидивує в поєднанні з ускладненнями стероїдної терапії, бажано провести спленектомію (позитивний результат дає у 70-80%);

- інфекційні ускладнення – антибіотики широкого спектру дії (карбеніцилін, цефалоспорини ІІІ-IV генерацій, гентаміцин): їх треба призначати якомога раніше, в комбінаціх, у високих дозах, тривалий період – до повного клініко-лабораторного зникнення симптомів, бажано в   комбінації з g- глобуліном (8-10 доз щоденно або через добу  протягом  2-3 тижнів).

- вторинна подагра (масивний розпад клітин крові  внаслідок їх неповноцінності – з одного боку, з іншого – проведення цитоста-тичної терапії призводить до збільшення кількості пуринових і піра-мідинових форм з подальшим  масивним  утворення сечової кислоти) – алопуринол;

Прогностичні фактори у перебігу ГЛ:

- несприятливі фактори - лейкоцитоз >30 тис., бластів в мієлограмі > 80%, зменшення тромбоцитів <50 тис., геморагічний діатез.

- сприятливі – вік пацієнтів (у дитячому віці частота ремісій значно більша, ніж у людей похилого віку)

Кінець захворювання:

- повна ремісія, коли зникають усі клінічні симптоми захворювання, нормалізується картина крові, в кістковому мозку не > 5% бластних клітин при нормальному клітинному співвідношенні;

- часткова ремісія – значне клініко-гематологічне покращання, в кістковому мозку > 5% бластів або не має повної нормалізації еритроцитів та тромбоцитів.

Рецидив:

- кістковомозковий – збільшення бластних клітин в мієлограмі > 5% навіть без  наявних клінічних ознак рецидиву та змін в периферичній крові;

- позакізковомозковий – наявність специфічного ураження органів і тканин при збереженні кістковомозкової ремісії.

Видужання настає у разі повної клініко-гематологічної ремісії протягом 5 років.