2.1.2. ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЇДНИЙ ЛЕЙКОЗ

 

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) – злоякісна пухлина кровотворної тканини, яка виникає із клітини-попередника мієлопоезу, загальної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного ростків кровотворення.  Підтвердженням цього є знаходження  пато-гномонічної для ХМЛ аномальної Ph1 (філадельфійської) хромосоми майже в усіх клітинах мієлопоезу (гранулоцитах, моноцитах, мега-каріоцитах, еритроцитах) у більшості хворих на хронічний мієло-лейкоз (88-97%). У лімфоцитах Ph1 – хромосома відсутня. Філадельфійська хромосома виникає внаслідок транслокації генетич-ного матеріалу між 9 і 22 хромосомами.

Незважаючи на залучення до патологічного процесу усіх трьох ростків, все таки основним проліферуючим ростком при даному зайворюванні є гранулоцитарний. Підвищення продукції мегака-ріоцитів і еритроцитів менш виражена і спостерігається рідко.

Захворюваність на ХМЛ у більшості країн Європи складає 3-6,5 на 100000 населення.

Етіологія. Причини розвитку ХМЛ є загальними для всіх лейкозів,  проте очевидно доведена лише роль одного етіологічного фактору у розвитку захворювання – іонізуючого випромінювання. Це підтверд-жується таким:

серед потерпілих від атомного бомбардування  міст Японії - Хіросими і Нагасакі - лейкоз розвинувся через 11 років у 30% осіб;

серед хворих, які отримували променеву терапію з приводу анкі-лозивного спондилоартриту,  ХМЛ розвинувся через 4 роки у 20% осіб;

серед жінок, які отримували променеву терапію з приводу раку шийки матки, ХМЛ діагностувався через 9 років у 30% осіб.

Маркерами генетичної схильності до ХМЛ є наявність  HLA-антигенів CW3 та CW4.

Патогенез визначається клоновим характером захворювання. Розвивається клональна мієлопроліферація, спостерігається надмірне утворення гранулоцитів не тільки в кістковому мозку,  але й екстрамедулярно (в печінці, селезінці, інших органах і тканинах). Відповідно до цього виділяють основні патогенетичні стадії: розгорнуту (доброякісну, моноклонову) і термінальну (злоякісну, поліклонову). На певному етапі захворювання відбувається  нестабільність клону клітин, що призводить до бластного кризу.

Класифікації: 1 Згідно із МКХ 10 ХМЛ має шифр С 92.1 і входить до групи лімфоїдних лейкозів.

2 Класифікація за стадіями (Воробйов А. І., Бриліант М. Д., 2001)

I   -   Початкова (доклінічна).

II -  Розгорнутих клініко-гематологічних проявів (моноклонова).

III -  Прискорення (перехідний період, фаза акселерації).

IV -  Термінальна (бластичний криз, поліклонова).

Клініка. Захворювання спостерігається переважно у зрілому віці.  Початкова стадія діагностується досить рідко. Скарги хворих неспецифічні, клінічні прояви на цій стадії відсутні. Іноді діагноз встановлюють випадково під час профілактичного огляду, коли в клінічному аналізі крові спостерігається помірний нейтрофільний лейкоцитоз з ядерним  зсувом вліво до поодиноких метамієлоцитів, мієлоцитів. Підтвердити діагноз на цій стадії можливо лише за допомогою цитогенетичного аналізу.

Прогресування захворювання, перехід в розгорнуту клініко-гематологічну стадію супроводжується фізичною втомою, болем у кістках, пітливістю, втратою апетиту, безпричинним субфебрилітетом, важкістю у лівому підребер'ї, збільшенням об'єму живота, підвищеною кровоточивістю після порізів і екстракції зубів. Збільшуються розміри печінки та селезінки. Захворювання часто ускладнюється інфекційними процесами.

У клінічному аналізі крові – високий лейкоцитоз, наявність незрілих форм гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метаміє-лоцитів – не більше 1-5%, мієлобластів), зменшення кількості зрілих форм нейтрофільного ряду, збільшення кількості базофілів і еозино-філів (базофільно-еозинофільна асоціація як ознака “передбласт-ного”стану). Специфічною ознакою розгорнутої стадії ХМЛ є зменшення кількості лужної фосфатази у зрілих гранулоцитах. Кількість гемоглобіну, еритроцитів і тромбоцитів на початковій стадії нормальна, в деяких випадках навіть підвищена, в розгорнутій  і особливо в термінальній стадії знижена.

У мієлограмі збільшується кількість мієлокаріоцитів,  переважають незрілі гранулоцити: промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити, підви-щується відсоток еозинофілів та базофілів, збільшується кількість мегакаріоцитів.

У трепанаті пахвинної кістки – виражена гіперплазія елементів гранулоцитопоезу за рахунок незрілих форм; зменшення аж до повного щезнення, жирової тканини; збільшення кількості мега-каріоцитів. Для тривалого перебігу захворювання характерні ділянки фіброзу.

У фазу акцелерації приєднуються блідість шкіри, схуднення, виражена  гепато- і спленомегалія (селезінка може досягати великих розмірів, займаючи більшу частину черевної порожнини), підвищення темпе­ратури тіла до фебрильних чисел, анемія і тромбоцитопенія. Хворі є резистентними  до попе­реднього лікування.

У термінальній стадії процес набуває злоякісного характеру – моноклонова пухлина перетворюється в поліклонову. Змінюється клінічна симптоматика, хвороба набуває ознак гострого лейкозу (бластичний криз).  Посилюються біль в кістках та симптоми інтокси-кації, швидко збільшуються розміри печінки та селезінки. Часті  інфаркти, периспленіти, можливі розриви селезінки. Приєднуються виражена анемія, тромбоцитопенія, екстрамедулярні вогнища гемопоезу (у лімфовузлах, шкірі, мигдаликах, ЦНС). У деяких хворих, як у фазу акселерації, так і у фазу бластичного кризу, розвивається синдром Світа (Sweet) – гострий нейтрофільний дерматоз з високою температурою тіла. Синдром Світа є результатом периваскулярної нейтрофільної інфільтрації в дермі, представлений болючими шкір-ними вузлами, іноді досить великих розмірів з локалізацією на тулубі, руках, стегнах та обличчі. Внаслідок лейкемічної інфільтрації внутрішніх органів у клініці спостерігаються симптоми ураження легень, серця, нирок, нервової системи. В  крові також з’являються бластичні клітини у великій кількості, головним чином атипової форми мегалобласти, але можуть бути і монобласти, еритронормо-бласти,  недиференційовані бласти і навіть лімфобласти.

У третини хворих на  ХМЛ стадія бластичного кризу може тран-сформуватися в гострий лімфобластичний лейкоз. Стадія бластичного кризу триває лише декілька місяців. Хворі вмирають від тяжких інфекційно-запальних процесів (пневмоній та ін.), які іноді набувають септичного перебігу; тяжких кровотеч; інтоксикації; виражених дис-трофічних уражень внутрішніх органів (легень, серця, нирок.).

Лабораторна діагностика

У загальному аналізі крові:

-  нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво;

-  збільшення бластичних клітин;

-  базофільно-еозинофільна асоціація;

-  анемія;

-  тромбоцитопенія.

У  мієлограмі:

-  гіперплазія ґранулоцитарного ряду з вираженим зсувом вліво;

- редукція еритроїдного ростка (лейкоцитарно-еритроцитарне спів-відношення > 10);

-  базофільно-еозинофільна асоціація;

-  гіперплазія мегакаріоцитарного ростка.

При цитохімічному дослідженні:

-  зменшення вмісту лужної фосфатази нейтрофілів;

-  підвищення активності пероксидази.

У біохімічному аналізі крові підвищення рівня:

-  креатиніну;

-  сечової кислоти;

-  трансаміназ;

-  кислої фосфатази;

-  лактатдегідрогенази.

Дослідження каріотипу клітин крові і кісткового мозку дає ін фор-мацію про клональну еволюцію у разі ХМЛ (перехід моноклонової хронічної фази у поліклонову термінальну фазу зах­ворювання) і є най-більш об'єктивним для прогнозування перебігу процесу.

Інструментальні обстеження:

1 УЗД органів черевної порожнини:

-  збільшення розмірів селезінки, печінки;

- збільшення мезентеріальних лімфатичних вузлів (у разі лімфо-бластичного варіанта бластичного кризу).

Критерії діагнозу:

спленомегалія (ступінь збільшення залежить від стадії хвороби);

у клінічному аналізі крові:

   нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво (наявність усіх пере-хідних форм гранулоцитарного ряду - від наймолодших бластичних клітин до зрілих гранулоцитів); базофільно-еозинофільна асоціація;  підвищення кількості тромбоцитів (на початку захворювання);  низький рівень лужної фосфатази в  нейтрофілах (спостерігається майже у 90%  хворих);

у мієлограмі (залежить від стадії захворювання): мієлоїдна проліферація кісткового мозку (збільшення кількості мієлокаріоцитів за рахунок як зрілих, так і молодих форм); збільшення кількості мегакаріоцитів (при бластичному кризі різко збільшується кількість бластів і зменшується еритроцитарний і мегакаріоцитарний ростки); базофільно-еозинофільна асоціація; збільшення співвідношення гранулоцитів / еритроцитів;

наявність філадельфійської Ph1 хромосоми в клітинах периферичної крові і кісткового мозку (рідко, при атипових формах ХМЛ – відсутня).

Диференційна діагностика

Хронічний мієлолейкоз потрібно диференціювати з: лейкемоїдною реакцією мієлоїдного типу (при інфекційних захворюваннях-пневмонії,  туберкульозі, сепсисі та ін.); раком різної локалізації;  гострим лейкозом; сублейкемічним мієлозом; мієлодиспластичним синдромом.

При лейкемоїдних реакціях в лейкограмі не настільки виражений зсув вліво, відсутня базофільно-еозинофільна асоціація, характерна токсична зернистість у нейтрофілах, мієлограма без суттєвих змін. В особливо тяжких випадках вирішальну роль в діагностиці належить визначенню філадельфійської Ph1 хромосоми. Лейкемічна реакція зазвичай зникає після усунення причини захворювання.

Для метастатичних процесів в кістковий мозок характерна гіпоплазія останнього, наявність клітин злоякісних новоутворень.

Приклади формулювання діагнозу:

1 Хронічний мієлолейкоз: ІІ стадія (розгорнутих клініко-гематологіч-них проявів); спленомегалія.

2 Хронічний мієлолейкоз: фаза акселерації; гепатоспленомегалія; анемія, тромбоцитопенія.

3 Хронічний мієлолейкоз: термінальна стадія; бластичний криз; гепатоспленомегалія, анемія, тромбоцитопенія.

Принципи лікування

1 Режим - залежно від стадії захворювання.

2 Дієта - залежно від ураження внутрішніх органів.

3 Медикаментозно:

- у розгорнутій стадії призначається паліативне лікування, яке дозволяє контролювати мієлоїдну гіперплазію, зменшувати клінічні ознаки захворювання і гальмувати виникнення термінальної стадії (інтер­ферон, трансплантація кісткового мозку).

Відомо, що a-інтерферон (ІФ) пригнічує рост колоній гранулоцитів і моноцитів, тоді як g-інтерферон діє на стовбурову клітину. Комбіна-ції a-ІФ і g-ІФ властива синергічна антипроліферативна дія. При-значають a-ІФ  у дозі 3-5 ×106 ОД/ м2, g-ІФ – по 0,25-0,5 мг/м2 в/м щоденно протягом 3-12 місяців. Побічною дією ІФ є слабкість,  підвищення температури тіла, міалгія, головний біль, нічний піт, тахі-кардія, гіпотензія, спазм судин, артрити, підвищення рівня транс-аміназ. Терапію ІФ можна поєднувати із цитостатиками.

На сьогодні  єдиним методом, який дає можливість повного виду-жання хворих на ХМЛ, є трансплантація кісткового мозку (в хронічній стадії захворювання) від генетично ідентичних близнюків або від HLA-ідентичних близьких рідних після активної імунодепресивної підготовки загальним опроміненням тіла (доза 10-14 ГР) і призна-ченням цитостатичних препаратів (циклофосфан п 60 мг/кг  протягом 2 днів чи по 50 мг/кг  протягом 4 днів). Для профілактики реакції ”трансплантат проти господаря“ призначають метотрексат, цикло-спорин або обидва препарати.

У разі прогресування захворювання  слід призначити мієлосан по 2-8 мг/добу (при помірному лейкоцитозі -20-30×109/л– 2-4 мг, якщо лейкоцитоз >100×109/л - 6-8 мг), гідроксисечовину 500 мг-2 г на добу щоденно або через день.

При зменшенні кількості лейкоцитів в 2 рази добову дозу також зменшують удвічі. Якщо кількість лейкоцитів досягає 30×109/ л, зали-шають 2 мг препарату. Курсову цитостатичну терапію необхідно проводити до повної нормалізації клінічного статусу і гемограми. Зазвичай такий ефект може бути досягнутий через 3-5 тижнів, курсова доза мієлосану в такому випадку складає 250-300 мг. У разі швидкого зменшення кількості лейкоцитів, для профілактики незворотної аплазії кровотворення рекомендована рання відміна препарату (при лейкоци-тозі 12-15×109/ л). При первинній резистентності до мієлосану, гіпер-лейкоцитозі і в передбластичному стані  призначають мієлобромол по 125-250 мг/добу або через день; при лейкоцитозі  500×109/ л  дозу збільшують до 500 мг/добу.

До побічної дії мієлосану відносять пігментацію шкіри, аменорею у жінок та зменшення потенції у чоловіків, рідше – стоматит, алопеція, шкірне висипання.

Призначення гідроксисечовини дає більш швидкий ефект, гіпоплазований кістковий мозок відновлюється швидше при його відміні, не діє на функцію гонад. Відміняти препарат слід поступово. Різка відміна препарату призводить до швидкого підвищення кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

У термінальній стадії рекомендована  поліхіміотерапія з використанням протоколів "7+3" (цитозар, рубоміцин) у випадку мієлоїдного варіанта бластичного кризу або схема ВАМП, яка вклю-чає вінкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат, преднізолон  у разі лімфоїдного варіанта бластичного кризу, а також проведення профі-лактики нейролейкозу введенням у спинно­мозкову рідину мето-трексату, дексаметазону, цитозару.

Симптоматичне лікування включає: переливання еритроцитів, тромбоконцентрату; призначення антибактеріальних препаратів (ампі-цилін, амоксицилін, цефатоксим, цефтазидим); дезінтоксикаційні заходи (лікувальний лейкоферез, гемосорбція, плазмосорбція, форсо-ваний діурез тощо).

Для профілактики вторинної подагри рекомендовано призначення алопуринолу у дозі 200-300 мг щоденно.