4 Биосинтез дезоксирибонуклеотидов

                Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонук–леотиддифосфатов путем их восстановления во 2'–поло–жении.

Фермент, который катализирует эту реакцию, – рибонуклеозидредуктаза (рибонуклеотиддифосфатредук–таза).

 

Общая реакция:

Рибонуклеозиддифосфат + НАДФН+Н+  дезоксири–бонуклеозиддифосфат   + НАДФ+ + Н2О

 

Электроны при восстановлении переносятся на субстрат через ряд сульфгидрильных групп, для этого в реакции участвует тиоредоксин (белок с близко расположенными SH-группами). При переносе электронов происходит окисление тиоредоксина. После реакции образования дезоксирибонуклеозиддифосфата он восстанавливается с участием НАДФН под действием тиоредоксинредуктазы

                                S                                                                SH

Тиоредоксин          + НАДФН+Н+   тиоредоксин           +  НАДФ

 

                              S                                                                SH

Образование тимидиновых нуклеотидов (ТМФ) происходит из УМФ:

              УДФ

                                Фн                 ТГФК     ДГФК

 

дУДФ                дУМФ                                           дТМФ

тимидилатсинтаза       

 

Далее происходит восстановление дигидрофолевой кислоты (ДГФК) до тетрагидрофолевой кислоты (ТГФК ) под действием дигидрофолатредуктазы:

 

ДГФК                                                                      ТГФК

 

                             НАДФН    НАДФ

 

После образования дТМФ с участием АТФ происходит последующий синтез всех остальных тиминовых нуклеотидов: 

 

   дТМФ                  дТДФ                                      дТТФ

                                               

 

АТФ        АДФ                        АТФ     АДФ

Основной механизм контроля синтеза - аллостерическая регуляция. Ключевой фермент – рибонуклеозидредуктаза.

                При синтезе дАТФ ингибитор этого фермента – дАТФ (конечный продукт),    активатор – АТФ.

Если синтезируется дТТФ, то в регуляции процесса также реализуется принцип отрицательной обратной связи. Т.е. рибонуклеотидредуктаза имеет несколько конформацион–ных состояний, что обеспечивает синтез достаточного количества всех четырех дезоксирибонуклеотидов.

 

Катаболизм нуклеотидов: реакции, регуляция, нарушение процесса

Катаболизм пуриновых нуклеотидов

                В организме человека нет ферментов, необходимых для разрыва пуринового кольца. Потому избыток пуринов выводится из организма человека неразрушенным, в виде мочевой кислоты.

                В печени свободные пуриновые основания (экзогенного и эндогенного происхождения) подвергаются дезаминированию с образованием ксантина и гипоксантина.

                                ГМФ                                                                        АМФ

 

                                                рибозо-ф

Гуанин                                                    ИМФ

                                                            рибозо-ф              

 

                                                                                                                гипоксантин

                                                                ксантин

 

                                                               

                                                    мочевая кислота

В организме человека за сутки образуется до 1,5 г мочевой кислоты, которая выводится в основном с мочой. 60% этого количества образуется при катаболизме эндо–генных пуринов, остальная – пуринов пищи.

В сыворотке крови концентрация мочевой кислоты, которая находится в виде солей - уратов (на 98% с Na), – 0,18–0,42 ммоль/л. У женщин этот показатель меньше, чем у мужчин, что объясняется стимуляцией экскреции мочевой кислоты под действием эстрогенов. Ураты выводятся на 2/3 почками и на 1/3 через тонкий кишечник.

                Соли мочевой кислоты  в крови не кристаллизуются даже при повышении концентрации в 8–10 раз (механизм неизвестен).

                В тканях и моче ураты кристаллизуются при меньших концентрациях. Наибольшее сродство к уратам имеют хрящевая ткань и почки.

                Главный клинический синдром нарушения пуринового обмена – подагра. Это гетерогенная группа нарушений обмена пуринов, которая проявляется гиперурикемией – больше 0,42 ммоль/л, приступами артрита, отложением кристаллических уратов в тканях – подагрические шишки, уратурической нефропатией и мочекаменной болезнью.     95% больных – мужчины.

                Мочевая кислота и кофеин являются близкими структурными аналогами. В связи с этим статистически показано, что существует определенная связь между гиперурикемией и умственной деятельностью, т.к. мочевая кислота, подобно кофеину, может оказывать допинг-эффект на функционирование ЦНС.

                Для лечения подагры используют препарат аллопуринол - структурный аналог гипоксантина, который ингибирует ксантиноксидазу. Для повышения экскреции уратов назначают также пробенецид.

Другим нарушеним метаболизма пуринов является синдром Леша–Нихана. Это наследственное заболевание, развитие которого связано с дефектом одного из ферментов реутилизации пуриновых азотистых оснований - гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы. У больных детей наблюдаются симптомы подагры, церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе увечья (укусы губ, пальцев).

               

Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов химически сложный процесс, который схематически можно представить следующим образом. Сначала происходит расщепление нуклеотидов до азотистых оснований с последующей их деградацией до -аланина, -аминоизобутирата, СО2 и NH3:

дТМФ  Тимидин  Тимин

 

                           СО2 , NH3         –аминоизобутират

 

Цитозин Урацил

                метилмалонат

      -аланин

                метилмалонил-КоА

 

ЦЛК         сукцинил-КоА

 

                Таким образом, конечными продуктами расщепления пиримидиновых нуклеотидов являются: -аланин, -аминоизобутират, СО2 и NH3. СО2 и NH3 идут на синтез мочевины, а -аминоизобутират может метаболизировать аналогично аминокислотам с разветвленной цепью.