1.5. Переваги S(-) ізомеру амлодипіну

 

До останнього часу амлодипін використовували у вигляді рацемічної суміші право- і лівообертаючих ізомерів. В той же час встановлено, що здатність блокувати кальцієві канали L-типу належить переважно лівообертаючому енантіомеру S(- ) [40]. 

Вивчення амлодипіна показало, що приєднання до дигідропіридинових рецепторів є стереоселективним і зв'язок з S(–) ізомером був у 1000 разів сильнішим, ніж із R(+) ізомером [4, 5]. 

                Стереоселективність рецепторів до S(–) і R(+) ізомерів пояснює відмінності у кліренсі, біодоступності і клінічній активності препарату. Вживання чистого лівообертаючого фармакологічно активного S(–)  ізомеру амлодипіну замість рацемічної суміші має важливі переваги, адже необхідна доза і системна токсичність можуть бути знижені [4,5]. 

                Вазодилятуючі властивості амлодипіну властиві його S-енантомеру. Проте R-енантомер, будучи неактивним як АК, не є повністю фармакологічно інертним [67].  Діючи через кінінзалежні механізми, R-енантомер амлодипіну викликає надлишковий синтез оксиду азоту клітинами ендотелію [68]. 

Надмірна дилятація прекапілярних сфінктерів, що виникає при цьому, порушує прекапілярний постуральний вазоконстрикторний рефлекс — фізіологічний механізм, який попереджує розвиток набряків тканин нижніх кінцівок у вертикальному положенні. Вважається, що саме присутність R-енантомера в рацементі амлодипіну обумовлює розвиток найбільш характерної для препарату побічної дії — периферичних набряків, які носять дозозалежний характер [40, 67]. 

                Клінічні дослідження показали, що набряки нижніх кінцівок, що асоціюються з амлодипіном, зникають у більшості пацієнтів при зміні на S-амлодипін. Сумарна частота набряків при прийомі S-амлодипіну складала 1,39 %, тоді як при прийомі  амлодипіну - рацемента цей показник був 1,7 – 32 %, що вказує на те, що R-компонент амлодипіну основним чином відповідальний за послаблення прекапілярного постурального вазоконстрикторного рефлексу або інших місцевих змін, відповідальних за периферичні набряки при прийомі амлодипіну  [67]. 

У порівняльному рандомізованому дослідженні S-амлодипіну і оригінального рацемічного амлодипіну, виконаному в Україні, частота набряків на тлі 12-тижневого лікування у вищезгаданих групах склала 1,6 і 7,8 % відповідно [12]. 

                Рацемічний амлодипін більшою мірою пов'язаний з білками плазми крові, що дещо уповільнює початок його дії у порівнянні з S-препаратом. Істотні відмінності фармакокінетичних показників рацемату і S-енантомера виявляються у пацієнтів літнього віку, для них характерна вища концентрація препарату у плазмі крові, що також пов'язане з дією R-ізомера.

У цієї категорії хворих спостерігається і вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема набряків нижніх кінцівок [40]. 

Так, коефіцієнт R(+)/S(–) плазмової концентрації амлодипіну, виміряний у 3 пацієнтів літнього віку з АГ, що отримували 5 мг амлодипіну 1 раз на добу впродовж 10 днів, був вищий, ніж у пацієнтів молодого віку [40].

                R-амлодипін швидше елімінується з плазми крові в порівнянні з S-амлодипіном. Середній кінцевий період напівжиття R-амлодипіну — 34,6 год і S-амлодипіну — 49,6 год [80].

                Пероральний кліренс S-амлодипіну має менше відмінностей між індивідумами у порівнянні з R-енантомером (коефіцієнт варіації 25 і 52 % для кліренсу S- і R-енантиомерів відповідно) [69]. 

         Триваліша дія S-амлодипіну у порівнянні з амлодипіном-рацементом за рахунок більшого періоду напівжиття також сприяє зниженню вірогідності виникнення рефлекторної тахікардії [80]. 

                Для збереження терапевтичної життєздатності енантомер не повинен підлягати хіральній інверсії — перетворенню енантомера в його дзеркальне відображення. Результати досліджень H. Laufen і співавт. (1994), Cooper B.P.  і співавт. (1994) показали відсутність R-амлодипіну після прийому S-амлодипіну і навпаки [66]. 

                Проведене у Кореї рандомізоване відкрите двофазне порівняльне перехресне дослідження за участю здорових добровольців (18 чоловіків у віці 20–50 років) показало, що S-амлодипін володіє доброю переносимістю і фармакодинамічним профілем у порівнянні з традиційно використовуваним рацементом амлодипіну  [67].             

Ще одне рандомізоване відкрите двохфазне порівняльне перехресне дослідження підтвердило подібність фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей і профілю безпеки 5 мг S-амлодипіну і 10 мг амлодипіну-рацементу у здорових добровольців. Не наголошувалося істотної різниці у фармакодинамічному профілі і клінічно значимих змінах при фізикальному обстеженні, аналізі крові, сечі, ЕКГ, біохімічних параметрах [66, 67]. 

 Таким чином, S-амлодипін є безпечнішим і більшою альтернативою, що тривало діє, існуючому рацементу [69].

Використання ізольованого S–амлодипіну — фармакологічно активного ізомеру амлодипіну замість рацемічної суміші — має більше переваг, оскільки необхідна доза і системна токсичність можуть бути знижені [4,5].