4.2 Поліморфізм T-138C гена MGP у групі практично здорових донорів

 

Генотипування хворих на ГКС по T-138C поліморфізму гена MGP дало змогу встановити, що частота, з якою зустрічаються певні варіанти цього гена становить 58,7%, 36,7%, 4,6%  (рис.4.3.1).

Аналіз частоти алельних варіантів гена MGP по T-138→C поліморфізму (рис. 6) дозволив виявити достовірні відмінності між їхнім розподілом в українській популяції, з одного боку, і в японській, індійській, мексиканській – з іншого. Відмінностей між вивченим показником в Україні та в інших країнах Європи, а також у США не виявлено. З урахуванням того, що європейські популяції, як і українська, відрізнялися за розподілом алельних варіантів гена MGP від представників країн Азії (Японія, Індія) і Мексики, є підстави вважати ці відмінності генотипу не стільки популяційними, скільки расовими. Підтверджують цю думку й достовірні відмінності в характері розподілу алелів по  T-138→C поліморфізму між  мексиканцями, з одного боку, і представниками індійської і японської популяцій – з іншої, за  відсутності відмінностей між двома останніми (рис.4.3.2).

Суть однонуклеотидного поліморфізму T-138C полягає в тому, що в ділянці промотора гена MGP, у сайті -138, азотиста основа тимін заміщена на цитозин. Унаслідок цього цілком можливою є зміна функціональних властивостей промотора, що може виявляти себе підвищенням або пригніченням транскрипції гена MGP, а в кінцевому підсумку і його експресії, у відповідь на ті чи ті регуляторні впливи.

У який спосіб зміни промотора впливають на діяльність гена –  проблема, до розв’язання якої намагаються підійти сьогодні, використовуючи введення в культивовані клітини генетичних конструкцій, що містять "нормальний" і "патологічний" варіанти промотора MGP та ген люциферази (люциферазний тест). Перше таке дослідження було проведено Herrmann et al. [5]. Автори показали, що активність промотора з мінорним алелем -138C (патологічний варіант), при порівнянні з -138T (нормальним варіантом), була менша на 20% у гладких м’язових клітинах (ГМК) судин щура і на 50% у культивованих фібробластах людини.

Зовсім інші дані було отримано у дослідженні Farzaneh et al. [28]. Автори  встановили, що промотори з поліморфізмом T-138C істотно змінюють транскрипційну активність гена MGP в судинних ГМК щурів in vitro. Так, варіант промотора з мінорним алелем -138C був у 4 рази активніший за основний варіант -138T. Аналіз промотора гена MGP показав, що поліморфізм T-138C стосується ділянки, яка є критичною для процесів транскрипції в судинних ГМК. Саме тут, у позиції між -142 і -136, розташований елемент, що може зв’язувати активаційний протеїн-1 (AP-1). Встановлено, що при поліморфізмі T-138C змінюється зв’язування цієї ділянки промотора з комплексом AP-1. Варіант промотора з алелем -138T добре зв’язує комплекси AP-1, до складу яких входять c-Jun, JunB, Fra-1 і Fra-2, і активується форболовими сполуками, тим часом здатність до зв’язування AP-1 і наступної активації у промотора з алелем -138C є дуже низькою.

Наведені вище дані підтверджуються роботою Kobayashi et al. [6], у якій встановлено, що активність -138T варіанту промотора гена MGP істотно вища, ніж -138C. На думку авторів, це зумовлено різною здатністю цих двох варіантів зв’язуватися з AP-1 комплексами.

Таким чином, неоднозначні дані щодо впливу T-138C поліморфізму гена MGP на його транскрипційну активність свідчать про складність проблеми і зумовлюють необхідність продовжувати дослідження в цьому напрямі. Тому наші подальші дослідження будуть присвячені вивченню частоти алельних варіантів гена MGP по T-138C поліморфізму у хворих із ГКС та порівняння отриманих даних із результатами генотипування у групі відносно здорових донорів.