1.1. Етіопатогенез.

 

 Більше 170 років минуло з часу виділення виразкової хвороби в самостійну нозологічну форму, а суперечки про етіологію та патогенез цього захворювання не стихають і досі. Основними факторами патогенезу виразкової хвороби (ВХ) є кислотно-пептична агресія та інфекція Helicobacter pylori на фоні спадкової схильності, які взаємно посилюють свою патологічну дію, причому Helicobacter pylori (НР) підтримує хронічний перебіг захворювання, періодично створюючи загрозу рецидиву.

З часу описання Ж. Крювельє (J. Cruveilhier) симптоматики та патоморфологічних ознак виразкової хвороби (ВХ) десятки теорій по черзі змінювали одна одну, намагаючись пояснити походження ВХ з позицій локального патологічного процесу в слизовій оболонці шлунка або дванадцятипалої кишки (ДПК) – судинна, травматична, запально-гастритична, ацидопептична та інші або порушення загальних регуляторних механізмів (неврогенна, нервово-трофічна, вегетативної «стигматизації», конституціонально-генетична, кортиковісцеральна та іншi). Однак і в середині ХХ століття один з найближчих учнів В.П. Образцова М.М. Губергріц, як і раніше, називав ВХ «таємничою незнайомкою». Через 20 років О.С. Радбіль сказав: «Ми трохи підійняли вуаль, але ще не зазирнули незнайомці в обличчя» [52].

Новий етап у розвитку вчення про ВХ розпочався у вісімдесятих роках минулого століття, коли австралійські дослідники B. Marshall та R. Warren виділили із слизової оболонки антрального відділу шлунка у хворих на хронічний гастрит, а потім і у хворих на ВХ спіралеподібні мікроорганізми, які назвали Campylobacter pylori (з 1994 р. – Helicobacter pylori), оскільки вони нагадували мікроби, які заселяють тонку кишку (Сampylobacter jejuni).

Helicobacter pylori (Нр)— спіралеподібна грамнегативна бактерія, близько 3 мкм в довжину, діаметром близько 0,5 мкм. Вона має 4-6 джгутиків і здатна надзвичайно швидко рухатися навіть в густому слизу або агарі. Вона мікроаерофільна, тобто вимагає для свого розвитку наявність кисню, але в значно менших концентраціях, ніж в атмосфері.  Бактерія містить гідрогеназу, яка може використовуватися для отримання енергії шляхом окиснення молекулярного водню, що виділяється іншими кишковими бактеріями. [93] Бактерія також виробляє оксидазу, каталазу і уреазу. (рис. 2.)

Hp має здатність формувати біоплівки, що сприяють несприйнятливості бактерії до антибіотикотерапії та захищають клітини бактерій від імунної відповіді хазяїна. [61] Припускають, що це збільшує її виживання в кислому й агресивному середовищі шлунку.

У несприятливих умовах, а також у «зрілих» або старих культурах. Hp має здатність перетворюватися з спіралевидної в круглу або кулясту Кокова форму. Це сприяє її виживанню і може бути важливим чинником в епідеміології та розповсюдженні бактерії. [62] Кокова форма бактерії не піддається культивуванню на штучних живильних середовищах (хоча може спонтанно виникати в міру «старіння» культур), але була виявлена у водних джерелах в США і інших країнах. Кокова форма бактерії також володіє здібністю до адгезії до клітин епітелію шлунка in vitro.

Дослідження австралійців зробили справжню революцію в гастроентерології. Численні експерименти, проведені потім у різних країнах світу, переконливо засвідчили: бактерія, Hp, трапляється у 100% хворих на хронічний гастрит і в більшості тих, хто потерпає від виразкових хвороб. Понад те, наявність Hp-інфекції у кілька разів збільшує ризик раку шлунка. До речі, 1994 року Міжнародне агентство з вивчення раку віднесло хелікобактерну інфекцію до канцерогенів I класу. [1,2,3,6,33,34]

Дуже важливу роль у вірулентності бактерії і в її здатності виживати в кислому вмісті шлунку грає секреція бактерією уреази – ферменту (Рис. 3), що розщеплює сечовину з утворенням аміаку. Аміак нейтралізує соляну кислоту шлунку і забезпечує бактерії локальну підтримку комфортного для неї pH (близько 6-7).  

Штами Hp, виділені від хворих з виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки, як правило, виявляють більшу біохімічну агресивність, ніж штами, виділені від хворих з гастритом, а штами, виділені від хворих з гастритом, зазвичай агресивніші і вірулентніші, ніж штами, виділені від безсимптомних носіїв [53]. Зокрема, штами, виділені від хворих з виразковою хворобою, частіше бувають cagA-позитивними (тобто продукують cagA ефекторні білки). Штами, виділені від хворих з гастритом, частіше продукують екзотоксин vacA, ніж штами, виділені від безсимптомних носіїв [57,79].

На початковому етапі після попадання в шлунок Hp, швидко рухаючись за допомогою джгутиків, долає захисний шар слизу і колонізує слизову оболонку шлунка. Закріпившись на поверхні слизової оболонки, бактерія починає виробляти уреазу, завдяки чому в слизовій оболонці і шарі захисного слизу поблизу від колонії, що росте концентрація аміаку і підвищується pH. По механізму негативного зворотного зв'язку це викликає підвищення секреції гастрину клітинами слизової оболонки шлунку і компенсаторне підвищення секреції соляної кислоти і пепсину, з одночасним зниженням секреції бікарбонатів. Муциназа, протеаза і ліпаза, що виробляються бактерією, викликають деполімерізацию і розчинення захисного слизу шлунку, в результаті чого соляна кислота і пепсин одержують безпосередній доступ до оголеною слизової оболонки шлунку і починають її роз'їдати, викликаючи хімічний опік, запалення і виразку слизової оболонки(Рис. 4).

Екзотоксин VacA, що виробляється бактерією, викликають вакуолізацію і загибель клітин епітелію шлунка. [98] Продукти гена cagA викликають дегенерацію клітин епітелію шлунка, викликаючи зміни фенотипу клітин (клітини стають видовженими, набуваючи так званий «колібрі фенотип» [75]). Привернуті запаленням (зокрема, секрецією інтерлейкіну-8 клітинами слизової оболонки шлунку) лейкоцити виробляють різні медіатори запалення, що призводить до прогресування запалення і виразки слизової оболонки, бактерія також викликає окислювальний стрес і запускає механізм програмованої клітинної смерті клітин епітелію шлунка. [17, 64,83,74,77,96]

Виразкова хвороба (пептична виразка) – це захворювання, яке характеризується виникненням виразкового дефекту в слизовій оболонці шлунка і/або дванадцятипалої кишки, в основі якого лежить запальний процес, зумовлений зниженням її захисних властивостей і/або підвищенням агресивності шлункового вмісту у зв’язку з персистенцією гелікобактерної інфекції, а також впливом багатьох інших внутрішніх і зовнішніх факторів [42,43].

З морфологічної точки зору виразка, яка виникає в гастродуоденальній зоні, є глибоким дефектом слизової оболонки з обов’язковим руйнуванням власної м’язової пластинки, загоєння якого відбувається з утворенням сполучнотканинного рубця [92].

Провідною ланкою в патогенезі ВХ є дисбаланс між факторами агресії та захисту слизової оболонки.

До факторів агресії відносять соляну кислоту, пепсин, порушення моторно-евакуаторної функції гастродуоденальної зони, бактерії Нр [47,51]. До групи екзогенних агресорів відносять нікотин, алкоголь, лікарські препарати та інші фактори [55].

Захисні механізми включають слизово-бікарбонатний бар’єр шлунка та ДПК, активну фізіологічну регенерацію поверхневого епітелію, достатній кровоток, простагландини та місцеві імунні механізми [51].

Забезпечення рівноваги між факторами захисту та агресії здійснюється шляхом нейрогуморальної регуляції, яку забезпечують біологічно активні речовини та пептидні гормони.

Крім блукаючого нерва і гормонів залоз внутрішньої секреції (АКТГ, кортизон, тироксин, інсулін та іншi) у підвищенні активності кислотно-пептичного фактора беруть участь гастроінтестинальні гормони (гістамін, гастрин, бомбезин, субстанція Р – фізіологічний активатор гастрину).Стимулююча дія гормонів на мембрани головних і парієтальних клітин здійснюється через рецептори шляхом підвищення продукції циклічних нуклеотидів та збільшення кількості внутрішньоклітинного кальцію та калію.Патогенна (агресивна) дія вказаних гормонів частіше проявляється в умовах зниження активності гормонів, інгібуючих шлункову секрецію. До них відносяться: соматостатин, глюкагон, кальцитонін, статеві гормони, секретин, холецистокінін, панкреозимін, урогастрон, серотонін, простагландини, а також опіоїди – енкефаліни та ендорфіни.

Механізм гіперсекреції, гіперацидності та підвищеної протеолітичної активності шлункового соку у хворих на ВХ може бути різним. Він може бути зумовлений підвищенням тонусу парасимпатичного відділу ЦНС, посиленням звільнення гормону гастрину із гастринпродукуючих клітин пілороантрального відділу шлунка, гістаміну з тучних клітин СОШ та утворенням циклічних нуклеотидів (АМФ та ГМФ); зниженням активності дуоденального гальмівного механізму або зменшенням продукції інгібуючих гормонів в ДПК при атрофічному дуоденіті. Патогенетичне значення має також гіперплазія обкладкових клітин зі збільшенням маси в фундальному відділі шлунка.Виявилось, що посилення агресивних факторів в основному пов’язано з гіперсекрецією соляної кислоти, а послаблення факторів захисту гастродуоденальної СО – з її запаленням. Основою обох факторів є тривале інфікування СО шлунка та ДПК Helicobacter pylori. Нр бере участь у патогенезі виразки, впливаючи на фактори як «захисту», так і «агресії».Насамперед Нр безпосередньо пошкоджує епітелій СОШ, що особливо притаманно штамам Нр І типу, які мають Cag A+ та VacA+ фенотип, і внаслідок цього – найбільшу цитолітичну активність. Крім вакуолізуючого цитотоксину Нр виробляє уреазу, оксидазу, каталазу, лужну фосфатазу, глюкофосфатазу, протеазу, фосфоліпазу, білок-інгібітор секреції НСl, супероксиддисмутазу та чимало інших речовин, деструктивно діючих на тканини шлунка й дванадцятипалої кишки. Ліпополісахарид зовнішньої мембрани Нр (LPS) взаємодіє з ламініном базальної мембрани епітелію шлунка. Це розриває його зв’язок з інтегрином, порушується цілісність епітеліального покрову – епітеліоцити втрачають зв’язок з базальною мембраною, в результаті з’являються мікродефекти на поверхні СО. Імуногенні властивості має також уреаза. Моноцити та лейкоцити, які залучені нею, виділяють цитокіни й продукують вільні радикали, які пошкоджують епітелій. Нр сприяє виділенню великої кількості прозапальних цитокінів (різні інтерлейкіни, TNF-α), які ініціюють та підтримують процеси ушкодження слизової оболонки шлунка.Однак прямої дії Нр на епітелій недостатньо для його загибелі та утворення дефекту СО. Адгезія Нр негайно викликає сигнальну трансдукцію та реорганізацію цитоскелету епітеліоцитів, які відповідають продукцією цитокінів, а саме інтерлейкіну-8 (ІЛ-8). Ці цитокіни призводять до міграції лейкоцитів із кровоносних судин, розвивається активна стадія запалення. Активовані макрофаги секретують інтерферон g та фактор некрозу пухлини, у свою чергу вони залучають у слизову оболонку нові клітини, які беруть участь у запальній реакції. Завдяки каталазі та супероксиддисмутазі Нр уникають фагоцитозу. У той же час у самому епітелії реактивний кисень і мієлопероксидаза активованих лейкоцитів викликають тяжкі деструктивні зміни. Таким чином, за висловом Л.І. Аруїна, «захисна реакція завершується суїцидом».

Вплив Нр розповсюджується і на фактори агресії. Бактерія порушує систему міжклітинних взаємовідносин, що регулюють секрецію гастрину. За рахунок потужної уреазної активності бактерії утворюють навколо себе «лужну хмарку» з іонів амонію (уреаза Нр розчиняє сечовину до аміаку та вуглекислого газу). Таким чином знімається існуюче у нормі гальмування в кислому середовищі секреції гастрину G-клітинами.

Таким чином, основними факторами ульцерогенезу є кислотно-пептична агресія та інфекція Нр на фоні спадкової схильності, які взаємно посилюють свою патологічну дію, причому Нр підтримує хронічний перебіг захворювання, періодично створюючи загрозу рецидиву.

Одне з основних ускладнень, яке призводить до летальнихх випадків є перфорація.

Основним фактором, що призводить до виникнення перфорації, є загострення виразкової хвороби, яке супроводжується прогресуючою перевагою процесу деструкції над процесом репарації зі швидким розвитком некрозу стінки шлунка.

Іншими факторами, що сприяють перфорації є вживання алкоголю, переповнення шлунка їжею, надмірна фізична напруга, травма, негативні емоції.

Лише в окремих випадках перфорація виникає без попередніх ознак, серед повного благополуччя («німа» перфорація). Подібні випадки пояснюють гострими нейродистрофічними змінами в стінці органа.

У 50,7 % випадків перфорують виразки дванадцятипалої кишки, у 42,8 % - виразки пілоричного відділу шлунка, у 4,8 % – виразки  малої кривини тіла шлунка і в 0,7 % – виразки кардії.

Виразки, які лежать на передній стінці шлунка й дванадцятипалої кишки, частіше дають перфорацію із загальним перитонітом, тоді як виразки на задній стінці – перфорацію з адгезивним запаленням.